Jak zaprojektowano badanie CHANCE-2?
Badanie CHANCE-2 było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym w 202 ośrodkach w Chinach. Celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa dwóch schematów podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT): ticagrelor plus aspiryna vs clopidogrel plus aspiryna u pacjentów z niewielkim udarem niedokrwiennym lub przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA) wysokiego ryzyka, będących nosicielami alleli utraty funkcji CYP2C19.
W badaniu uczestniczyło 6412 pacjentów w wieku 40 lat lub starszych, z ostrym nieciężkim udarem niedokrwiennym (wynik w skali NIHSS ≤3) lub TIA wysokiego ryzyka (wynik ABCD² ≥4), którzy byli nosicielami alleli utraty funkcji CYP2C19. Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ticagrelor (dawka nasycająca 180 mg w pierwszym dniu, następnie 90 mg dwa razy dziennie przez dni 2-90) lub clopidogrel (dawka nasycająca 300 mg w pierwszym dniu, następnie 75 mg dziennie przez dni 2-90). Wszyscy pacjenci otrzymywali również aspirynę (dawka nasycająca 75-300 mg, następnie 75 mg dziennie przez 21 dni). Pacjenci otrzymywali leczenie w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów.
Jakie cechy pacjentów wpływają na wyniki?
Z analizy wyłączono 492 pacjentów bez dostępnych badań obrazowych naczyń wewnątrzczaszkowych, ostatecznie analizując dane 5920 osób. Wśród badanych, 701 (11,8%) pacjentów otrzymywało wcześniejszą terapię przeciwpłytkową, podczas gdy 5219 (88,2%) nie. W grupie osób z wcześniejszą terapią przeciwpłytkową, 468 (66,8%) miało w wywiadzie udar niedokrwienny (453, 64,6%) lub TIA (26, 3,7%). Najczęściej stosowanym lekiem przeciwpłytkowym była aspiryna (96,1%), następnie clopidogrel (3,6%) i ticagrelor (0,3%). Siedmiu pacjentów (1,0%) otrzymywało dwa rodzaje leków przeciwpłytkowych, z czego sześciu otrzymywało aspirynę i clopidogrel.
Badacze podzielili pacjentów na dwie główne podgrupy: z wewnątrzczaszkowym zwężeniem tętnic (ICAS) (2385 osób, 40,3%) i bez ICAS (3535 osób, 59,7%). ICAS zdefiniowano jako obecność co najmniej 50% zwężenia ipsilateralnej lub kontralateralnej głównej tętnicy wewnątrzczaszkowej według kryteriów badania WASID. Odsetek pacjentów z wcześniejszą terapią przeciwpłytkową był wyższy w grupie z ICAS niż w grupie bez ICAS (14,1% vs 10,3%, p=0,003).
Pacjenci z wcześniejszą terapią przeciwpłytkową byli starsi, mieli wyższy wskaźnik masy ciała i niższy poziom cholesterolu HDL, częściej byli niepalący, częściej mieli nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, wcześniejszy udar niedokrwienny, TIA lub zawał mięśnia sercowego oraz częściej stosowali wcześniejszą terapię hipolipemizującą w porównaniu z pacjentami bez wcześniejszej terapii przeciwpłytkowej. W obu podgrupach (z ICAS i bez ICAS) pacjenci z wcześniejszą terapią przeciwpłytkową częściej byli niepalący i mieli w wywiadzie nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, udar niedokrwienny, TIA, zawał mięśnia sercowego oraz wcześniejszą terapię hipolipemizującą. W podgrupie bez ICAS, pacjenci którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwpłytkową byli starsi i mieli wyższy BMI.
Kluczowe informacje o badaniu CHANCE-2:
- Randomizowane badanie kliniczne na 6412 pacjentach w 202 ośrodkach w Chinach
- Porównywano dwa schematy leczenia:
– Ticagrelor + aspiryna
– Clopidogrel + aspiryna - Kryteria włączenia pacjentów:
– Wiek ≥40 lat
– Ostry nieudar niedokrwienny (NIHSS ≤3) lub TIA wysokiego ryzyka
– Nosiciele alleli utraty funkcji CYP2C19
– Leczenie rozpoczęte w ciągu 24h od wystąpienia objawów
Które wyniki badania zapowiadają sukces terapii?
Główny punkt końcowy badania – nawrót udaru (niedokrwiennego lub krwotocznego) w ciągu 90 dni – wystąpił u 404 (6,8%) pacjentów. Analiza wykazała, że pacjenci bez wcześniejszej terapii przeciwpłytkowej, którzy otrzymali ticagrelor z aspiryną, mieli najniższe ryzyko nawrotu udaru (p<0,001). W całej populacji badanej pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwpłytkową, mieli wyższy wskaźnik nawrotu udaru w porównaniu do tych, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii przeciwpłytkowej (7,3% vs 6,8%, p=0,614).
Korzyści z leczenia ticagrelorem z aspiryną w porównaniu do clopidogrelu z aspiryną w zapobieganiu nawrotom udaru w ciągu 90 dni zaobserwowano tylko u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwpłytkowej (skorygowany HR 0,67; 95% CI 0,54-0,82). Nie zaobserwowano jednak statystycznie istotnej interakcji między wcześniejszą terapią przeciwpłytkową a dwoma schematami DAPT w odniesieniu do nawrotu udaru w ciągu 90 dni (p dla interakcji=0,058).
Wśród pacjentów bez ICAS zaobserwowano znaczącą interakcję między wcześniejszą terapią przeciwpłytkową a skutecznością dwóch schematów DAPT w zapobieganiu nawrotom udaru w ciągu 90 dni. Interakcje te utrzymywały się nawet po skorygowaniu o inne czynniki zakłócające. Ticagrelor z aspiryną znacząco zmniejszył ryzyko nawrotu udaru (skorygowany HR 0,47; 95% CI 0,34-0,66; p<0,001) w porównaniu z clopidogrelem z aspiryną u pacjentów bez wcześniejszej terapii przeciwpłytkowej. Jednak te dodatkowe korzyści z terapii ticagrelorem z aspiryną nie były obserwowane u pacjentów z wcześniejszą terapią przeciwpłytkową.
W grupie pacjentów z ICAS nie zaobserwowano istotnych różnic w skuteczności obu schematów DAPT w zapobieganiu nawrotom udaru, niezależnie od wcześniejszej terapii przeciwpłytkowej. Nie zaobserwowano również istotnych interakcji między wcześniejszą terapią przeciwpłytkową a dwoma schematami DAPT dla nawrotu udaru (p=0,557). Podobne wyniki uzyskano dla drugorzędnych punktów końcowych: udaru w ciągu 30 dni, złożonych zdarzeń naczyniowych, udaru niedokrwiennego i udaru powodującego niepełnosprawność w ciągu 90 dni obserwacji. Analiza punktów końcowych po 1 roku obserwacji dała wyniki podobne do głównej analizy punktów końcowych po 90 dniach obserwacji.
Częstość ciężkich lub umiarkowanych krwawień w ciągu 90 dni była niska (19/5920; 0,32%) i nie różniła się istotnie między pacjentami z i bez wcześniejszej terapii przeciwpłytkowej, zarówno w grupie z ICAS, jak i bez ICAS. Nie zaobserwowano statystycznie istotnych dowodów na interakcję między wcześniejszą terapią przeciwpłytkową a przydziałem do leczenia w odniesieniu do ciężkich lub umiarkowanych krwawień lub jakichkolwiek krwawień, niezależnie od obecności ICAS. Podobne wyniki uzyskano dla punktów końcowych bezpieczeństwa po roku.
Najważniejsze wyniki i wnioski:
- Najlepsze efekty terapii ticagrelorem z aspiryną osiągnięto u pacjentów:
– Bez wewnątrzczaszkowego zwężenia tętnic (ICAS)
– Bez wcześniejszej terapii przeciwpłytkowej - W tej grupie zaobserwowano:
– Znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu udaru (HR 0,47)
– Niskie ryzyko poważnych krwawień (0,32%) - Czynniki wpływające na skuteczność:
– Stan zapalny
– Funkcja nerek
– Obecność chorób współistniejących
Jakie mechanizmy wpływają na skuteczność leczenia?
Badacze sugerują, że patofizjologiczne cechy ICAS oraz farmakologiczne efekty leków przeciwpłytkowych mogą wyjaśniać obserwowane różnice. Stan zapalny odgrywa kluczową rolę w miażdżycy i zwężeniu naczyń, wpływając na ryzyko udaru i stał się punktem centralnym w chorobach sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych. ICAS powoduje lokalne zmiany hemodynamiczne, zwiększone naprężenie ścinające ściany naczyń i uszkodzenie śródbłonka naczyniowego, co aktywuje odpowiedź zapalną, tworząc błędne koło stanu zapalnego i dodatkowo zwiększając ryzyko nawrotu udaru. U pacjentów z ICAS zaobserwowano podwyższony poziom stanu zapalnego, który niekorzystnie wpływał na wyniki udaru.
Ponadto, stan zapalny może wykazywać działanie prozakrzepowe poprzez reaktywność płytek krwi lub zmniejszoną fibrynolizę, ostatecznie prowadząc do niepełnego hamowania funkcji płytek krwi przez terapię przeciwpłytkową. Wcześniejsze badania sugerowały, że trwający potencjalny stan zapalny może być skorelowany z dodatkowym ochronnym działaniem schematów terapii przeciwpłytkowej.
Oprócz hamowania płytek krwi, leki przeciwpłytkowe mają również potencjalną rolę w modulowaniu stanu zapalnego. Biorąc pod uwagę zwiększone obciążenie zapalne u pacjentów z ICAS oraz przewagę wcześniejszej terapii przeciwpłytkowej opartej na aspirynie, możliwe jest, że czynniki te wspólnie przyczyniają się do złożonego i potencjalnie synergistycznego efektu zakłócającego kliniczną skuteczność DAPT, prawdopodobnie za pośrednictwem szlaków związanych ze stanem zapalnym.
Autorzy zwracają również uwagę na potencjalne odbicie reaktywności płytek krwi po zaprzestaniu terapii przeciwpłytkowej, szczególnie w ciągu tygodnia po odstawieniu clopidogrelu. Ponadto, pacjenci z wcześniejszą terapią przeciwpłytkową w tym badaniu wykazywali liczne choroby współistniejące i niższy poziom HDL-C, co może stawiać ich w grupie wysokiego ryzyka zwiększonej reaktywności płytek krwi po zaprzestaniu leczenia.
Wcześniejsze badania wykazały również, że terapia przeciwpłytkowa może wpływać na funkcję nerek. Różnice w profilach farmakodynamicznych i farmakokinetycznych ticagreloru i clopidogrelu wskazują, że metabolizm i klirens clopidogrelu są bardziej zależne od funkcji nerek. Wcześniejsza analiza podgrup z badania CHANCE-2 wykazała, że pacjenci z upośledzoną funkcją nerek nie uzyskali dodatkowych korzyści z terapii ticagrelorem z aspiryną. Biorąc pod uwagę, że funkcja nerek modyfikuje korzyści z leków przeciwpłytkowych, prawdopodobne jest, że korzyści z DAPT mogą różnić się w zależności od wcześniejszej terapii przeciwpłytkowej.
Ticagrelor, nowy doustny antagonista receptora P2Y12, jest lepszy od clopidogrelu, ponieważ jest związany z szybszym i silniejszym hamowaniem płytek krwi. Może to prowadzić do wyższego ryzyka krwawienia w określonych populacjach, a jego bezpieczeństwo musi być dokładnie ocenione. W tym badaniu umiarkowane lub ciężkie krwawienia były podobne we wszystkich podgrupach, ale ticagrelor z aspiryną zwiększał ryzyko łagodnych i ogólnych krwawień, co jest zgodne z wynikami badania CHANCE-2. Zwiększone ryzyko krwawienia było statystycznie istotne tylko u pacjentów bez ICAS bez wcześniejszej terapii przeciwpłytkowej, możliwe, że ze względu na ograniczoną wielkość próby.
Czy badanie ma ograniczenia?
Badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, jako analiza post-hoc z ograniczoną mocą statystyczną, wyniki należy traktować jako generujące hipotezy, które wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach. Po drugie, ocena ICAS była przeprowadzona tylko na początku badania, a progresja zwężenia w okresie obserwacji mogła wpłynąć na długoterminowe wyniki. Po trzecie, uwzględniono tylko obecność ICAS, bez uwzględnienia czynników takich jak lokalizacja ICAS, liczba zajętych naczyń, dominacja zajętego naczynia i stopień zwężenia. Ponadto, nie rozróżniono między objawowym i bezobjawowym ICAS, które mogą różnić się pod względem znaczenia prognostycznego. Stratyfikacji nie przeprowadzono ze względu na ograniczoną wielkość próby. Po czwarte, 33,2% pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali leki przeciwpłytkowe, nie miało w wywiadzie udaru niedokrwiennego lub TIA, jednak nie zbierano danych na temat przyczyn wcześniejszego stosowania leków przeciwpłytkowych u tych pacjentów. Wśród nich 86 (36,9%) miało chorobę wieńcową, co mogło dostarczyć pewnych informacji. Na koniec, badanie obejmowało wyłącznie osoby z Chin, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na inne populacje.
Podsumowując, ta analiza post-hoc badania CHANCE-2 wykazała, że u pacjentów z niewielkim udarem lub TIA wysokiego ryzyka, będących nosicielami alleli utraty funkcji CYP2C19, brak zarówno ICAS, jak i wcześniejszej terapii przeciwpłytkowej może przewidywać lepszą odpowiedź na terapię ticagrelorem z aspiryną w redukcji nawrotów udaru w porównaniu z clopidogrelem z aspiryną. Wyniki te podkreślają potrzebę ponownej oceny skuteczności DAPT w oparciu o status ICAS i wcześniejsze stosowanie leków przeciwpłytkowych, aby lepiej identyfikować pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia ticagrelorem z aspiryną i optymalizować strategie terapeutyczne. Konieczne są dalsze randomizowane badania kliniczne na dużą skalę, aby potwierdzić te wyniki.
Podsumowanie
Badanie CHANCE-2 przeprowadzone w Chinach na grupie 6412 pacjentów z udarem niedokrwiennym lub TIA porównywało skuteczność dwóch schematów terapii przeciwpłytkowej: ticagrelor plus aspiryna vs clopidogrel plus aspiryna. Analiza wykazała, że najlepsze wyniki terapii ticagrelorem z aspiryną osiągnięto u pacjentów bez wewnątrzczaszkowego zwężenia tętnic (ICAS) i bez wcześniejszej terapii przeciwpłytkowej. W tej grupie zaobserwowano znaczące zmniejszenie ryzyka nawrotu udaru. Skuteczność terapii może być związana ze stanem zapalnym, który odgrywa kluczową rolę w miażdżycy i zwężeniu naczyń, oraz z funkcją nerek pacjentów. Bezpieczeństwo obu schematów leczenia było porównywalne, z niską częstością występowania poważnych krwawień. Badanie miało pewne ograniczenia, w tym fakt, że było analizą post-hoc i objęło wyłącznie populację chińską, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników na inne grupy etniczne.
