Ticagrelor skuteczniejszy niż clopidogrel u pacjentów z wariantami CYP2C19

Czy optymalizacja terapii przeciwpłytkowej jest możliwa?

Pacjenci z allelami CYP2C19 o utraconej funkcji: ticagrelor skuteczniejszy niż clopidogrel w redukcji zdarzeń zakrzepowych

Zespół ostrego zespołu wieńcowego (ACS) należy do najczęstszych śmiertelnych schorzeń na świecie. Choć przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) znacząco zmniejszyła śmiertelność w ACS, nadal występują liczne powikłania, takie jak zdarzenia niedokrwienne związane ze stentami uwalniającymi leki (DES) oraz problemy krwotoczne, szczególnie w miejscach dostępu. Terapia przeciwpłytkowa po PCI stanowi kluczowe podejście lecznicze u pacjentów z ACS, a podwójna terapia przeciwpłytkowa z wykorzystaniem aspiryny i clopidogrelu jest ustalonym protokołem zapobiegania zakrzepicy w stencie.

U pacjentów doświadczających ostrego łagodnego udaru niedokrwiennego lub przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), prawdopodobieństwo wystąpienia kolejnego udaru w ciągu 3 miesięcy od początkowego incydentu wynosi między 5 a 10%. Podwójna terapia przeciwpłytkowa wykorzystująca clopidogrel i aspirynę wykazała wyższą skuteczność w porównaniu do monoterapii aspiryną w łagodzeniu kolejnych zdarzeń u pacjentów z niewielkim udarem lub TIA, co potwierdzają badania CHANCE (clopidogrel u pacjentów wysokiego ryzyka z ostrymi niedysprawnymi zdarzeniami naczyniowo-mózgowymi) i POINT (inhibicja zorientowana na płytki krwi w nowym TIA i niewielkim udarze niedokrwiennym).

Clopidogrel jest prolekiem wymagającym przekształcenia w aktywny metabolit przez enzymy wątrobowe cytochromu P450, głównie CYP2C19. Odpowiedź płytek krwi na clopidogrel wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą. Wysoka reaktywność płytek podczas leczenia (HTPR) oznacza pacjentów wykazujących niewystarczającą odpowiedź na terapię clopidogrelem. Innymi słowy, mimo otrzymywania standardowej dawki clopidogrelu, część pacjentów (4-30% w różnych badaniach) nie osiąga odpowiedniego zahamowania płytek krwi. Ta nieadekwatna odpowiedź skutkuje utrzymującą się wysoką aktywnością płytek, co zwiększa ryzyko niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak restenoza stentu, zakrzepica w stencie, a nawet zgon. Wynika to z obecności alleli CYP2C19 o utraconej funkcji (LOF) u tych osób. Liczne niezależne badania kliniczne wykazały, że osoby z HTPR stoją w obliczu zwiększonego ryzyka zakrzepicy w stencie i innych problemów kardiologicznych.

Ticagrelor, odwracalny doustny antagonista, który bezpośrednio hamuje receptor płytkowy P2Y12 i nie wymaga aktywacji metabolicznej dla swojego działania przeciwpłytkowego, może zapewniać porównywalne lub lepsze poziomy hamowania agregacji płytek w porównaniu do clopidogrelu. Ticagrelor w połączeniu z aspiryną wykazał wyższość nad monoterapią aspiryną w zmniejszaniu częstości występowania udaru lub śmiertelności u osób z ostrym łagodnym do umiarkowanego udarem niedokrwiennym lub TIA wysokiego ryzyka. W badaniu PRINCE (reaktywność płytek krwi w ostrym udarze lub przemijającym ataku niedokrwiennym), pacjenci z niewielkim udarem lub TIA otrzymujący ticagrelor w połączeniu z aspiryną wykazali zmniejszoną reaktywność płytek w porównaniu do tych, którym podawano clopidogrel z aspiryną, szczególnie wśród nosicieli alleli CYP2C19 LOF.

Czy ticagrelor przewyższa clopidogrel?

Wyniki te wskazują, że połączenie ticagreloru i aspiryny może wiązać się ze zmniejszonym ryzykiem kolejnego udaru w porównaniu do połączenia clopidogrelu i aspiryny u pacjentów z łagodnym udarem lub TIA, którzy posiadają allele CYP2C19 LOF. Sugeruje to również, że u pacjentów z chorobą wieńcową (CAD), stosowanie ticagreloru i aspiryny może dawać lepsze wyniki niż clopidogrel i aspiryna w zakresie ryzyka zakrzepicy/zatorowości, w tym nawracającego zawału mięśnia sercowego (MI) i śmierci sercowo-naczyniowej, szczególnie u osób noszących allele CYP2C19 LOF.

Pomimo skuteczności klinicznej, terapia ticagrelorem ma pewne ograniczenia, takie jak zwiększone ryzyko krwawień niezwiązanych z procedurami, poważnych zdarzeń krwotocznych, duszności oraz problemy z przestrzeganiem zaleceń przez pacjentów, czy to z powodu schematu dawkowania dwa razy dziennie, czy tych działań niepożądanych, szczególnie u wrażliwych pacjentów.

Wcześniejsze dowody już sugerują, że clopidogrel jest suboptymalny u pacjentów noszących allele CYP2C19 LOF, jednak pozostają istotne luki w wiedzy. Trzy metaanalizy ograniczone do kohort CAD wykazały, że zastąpienie clopidogrelu alternatywnym inhibitorem P2Y12 (prasugrel lub ticagrelor) obniżyło złożone ryzyko poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) o około 40-50%, głównie dzięki mniejszej liczbie zawałów mięśnia sercowego i zgonów sercowo-naczyniowych. Duże badanie rejestrowe doszło do podobnego wniosku w rutynowej praktyce. Jednak te przeglądy łączyły prasugrel i ticagrelor razem, nie analizowały populacji udarowych i przedstawiały tylko szacunki ryzyka względnego, które trudno przełożyć na decyzje przy łóżku pacjenta.

Aby wypełnić te luki, międzynarodowy zespół badaczy przeprowadził systematyczny przegląd i metaanalizę, aby zbadać skuteczność i bezpieczeństwo clopidogrelu i ticagreloru u pacjentów z chorobą wieńcową (CAD) oraz udarem, którzy są nosicielami alleli CYP2C19 LOF i słabymi metabolizerami clopidogrelu. Badacze przeanalizowali 17 publikacji (11 badań kohortowych i 6 randomizowanych badań klinicznych) porównujących stosowanie clopidogrelu i ticagreloru u pacjentów ze słabym metabolizmem clopidogrelu z powodu alleli CYP2C19 LOF.

Metaanaliza wykazała, że stosowanie clopidogrelu wiązało się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy/zatorowości w porównaniu z ticagrelorem, z ilorazem szans (OR) = 1,78 (95% CI: 1,08-2,95; p = 0,02). Bezwzględna redukcja ryzyka (ARR) wynosiła 1%, a liczba pacjentów, których trzeba leczyć (NNT), aby zapobiec jednemu zdarzeniu, wynosiła 100.

Clopidogrel prowadził również do zwiększonego ryzyka udaru, zarówno u pacjentów z udarem, jak i CAD z allelami CYP2C19 LOF, w porównaniu z ticagrelorem, z ogólnym OR = 1,43 (95% CI: 1,23-1,66; p < 0,00001). ARR wynosiła 2%, a NNT = 50.

Ponadto, clopidogrel był związany z wyższym wskaźnikiem zawału mięśnia sercowego z OR = 1,53 (95% CI: 1,22-1,92; p = 0,0003), przy ARR = 2% i NNT = 50. “Nasze wyniki jednoznacznie wskazują, że ticagrelor jest bezpieczniejszy niż clopidogrel u pacjentów z allelami CYP2C19 LOF pod względem ryzyka zdarzeń związanych z zakrzepicą” – piszą autorzy badania.

Jak wybrać właściwy inhibitor P2Y12 dla pacjenta?

Terapia przeciwpłytkowa jest stale podawana osobom po łagodnym udarze lub TIA, aby zapobiec nawrotom udaru i innym incydentom zakrzepowym. Rokowanie w przypadku małego udaru lub TIA jest bardzo zróżnicowane i zależy od obecności i intensywności czynników prognostycznych. Obszerne badania epidemiologiczne i kliniczne ujawniły czynniki ryzyka związane z niekorzystnymi wynikami klinicznymi u pacjentów z udarem lub TIA, w tym zaawansowany wiek, palenie tytoniu, nadciśnienie, cukrzycę, choroby sercowo-naczyniowe i choroby tętnic obwodowych. Ponadto, te czynniki ryzyka mogą wpływać na wybór leku przeciwpłytkowego.

Badanie POPular AGE wykazało, że u osób w wieku 70 lat lub starszych z NSTEMI, clopidogrel był lepszą alternatywą dla ticagreloru. Metaanaliza randomizowanych badań wskazała, że wśród palaczy, osoby leczone clopidogrelem doświadczyły lepszych korzyści terapeutycznych w łagodzeniu zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu do tych, którym podawano ticagrelor. Badanie PLATO wykazało, że u pacjentów z ACS, z lub bez uniesienia odcinka ST, ticagrelor znacząco zmniejszył występowanie zgonów sercowo-naczyniowych w porównaniu do clopidogrelu.

Ticagrelor może służyć jako klinicznie korzystny alternatywny lek przeciwpłytkowy dla pacjentów z udarem z allelami CYP2C19 LOF, u których skuteczność clopidogrelu może być zmniejszona, szczególnie w populacjach Azji Wschodniej, gdzie zarówno nawroty udaru, jak i występowanie alleli CYP2C19 LOF są podwyższone. Niemniej jednak, użyteczność kliniczna wyboru leków przeciwpłytkowych w oparciu o farmakogenomikę jest ograniczona przez dostępność szybkich metod genotypowania CYP2C19 i zestawów narzędziowych, a efektywność kosztowa podejścia kierowanego genotypem wymaga dalszych badań.

Czy wyniki badań zmieniają praktykę kliniczną?

Istnieje jednak niezgodność dotycząca bezpieczeństwa ticagreloru i jego wpływu na długoterminowe rokowanie. Zastosowanie ticagreloru w praktyce klinicznej jest często ograniczone przez kilka zmiennych, w tym niepożądane reakcje na leki (takie jak duszność, pauzy komorowe > 3 s oraz zwiększony poziom kreatyniny i kwasu moczowego we krwi), zaawansowany wiek, upośledzoną funkcję wątroby i nerek oraz nieprzestrzeganie zaleceń przez pacjentów. Większość pacjentów preferowała kombinację clopidogrelu i aspiryny do leczenia przeciwpłytkowego.

Wskazano, że testy genetyczne CYP2C19 mogą pomóc pacjentom poddawanym PCI w wyborze najskuteczniejszej terapii przeciwpłytkowej, być może zmniejszając częstość występowania MACE. Dodatkowo, analiza post hoc badania CHANCE wskazała, że skuteczność clopidogrelu u chińskich pacjentów z łagodnym udarem lub TIA była uzależniona zarówno od genotypu CYP2C19, jak i profilu ryzyka. Nosiciele LOF CYP2C19 nie czerpią korzyści z podwójnej terapii przeciwpłytkowej z clopidogrelem i aspiryną; niemniej jednak, nosiciele LOF wysokiego ryzyka doświadczają znacznych korzyści.

Zastosowanie ticagreloru w praktyce klinicznej, oparte na wynikach badań, wykazuje pewne rozbieżności – niektóre badania obserwacyjne sugerują mniejsze korzyści, podczas gdy randomizowane próby kliniczne dowodzą jego przewagi. Różnice te mogą wynikać ze specyfiki populacji, metod pomiaru przestrzegania zaleceń oraz zmienności schematów dawkowania.

Czy genotypowanie u pacjentów poprawia wyniki?

W konsekwencji, dostosowana terapia przeciwpłytkowa, która uwzględnia testy genetyczne i funkcji płytek krwi, wraz z cechami klinicznymi i zmiennymi proceduralnymi pacjentów, może zapewnić potencjalną strategię poprawy wyników bezpieczeństwa i skuteczności u osób po PCI.

Oprócz genotypu CYP2C19, dodatkowe warianty genetyczne, takie jak ABCB1, który koduje transporter wypływu P-glikoproteiny i wpływa na wchłanianie clopidogrelu, mogą wpływać na odpowiedź na leczenie clopidogrelem, chociaż zgłaszano sprzeczne wyniki. W konsekwencji, integracja danych z różnych wariantów genetycznych może poprawić dostosowanie terapii przeciwpłytkowych dla konkretnych osób. Potencjalny wpływ wariantów alleli ABCB1 na reaktywność ticagreloru jest nadal kwestionowany i wymaga dodatkowych badań.

Dodatkowe czynniki, w tym współistniejące choroby kliniczne, przestrzeganie zaleceń dotyczących leków oraz anatomiczne i proceduralne cechy wieńcowe, są również związane z niedokrwieniem i zdarzeniami krwotocznymi u pacjentów z ACS poddawanych PCI. Proces starzenia koreluje ze zmniejszonymi poziomami cytochromu P450 i funkcją nerek, wraz ze zwiększonymi współchorobowościami, co skutkuje bardziej złożoną farmakokinetyką i farmakodynamiką niż u młodszych osób.

Zhang i wsp. zasugerowali, że clopidogrel może być bardziej odpowiedni dla starszych pacjentów z ACS z mutacjami CYP2C19 LOF poddawanych PCI niż ticagrelor, ze względu na mniej klinicznie istotne zdarzenia krwotoczne i podobne ryzyko niedokrwienne. Dostosowany wybór inhibitorów receptora P2Y12 wymaga uwzględnienia genotypów CYP2C19, ocen funkcji płytek krwi i klinicznych czynników ryzyka, aby poprawić wyniki u starszych pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia i niedokrwienia po PCI. Integracja dodatkowych ocen polimorfizmów genetycznych, takich jak ABCB1, może poprawić skuteczność i bezpieczeństwo terapii przeciwpłytkowej w przyszłości; jednak potrzebne są dalsze dane kliniczne.

Amerykańskie i europejskie organy regulacyjne formalnie uznały wpływ alleli CYP2C19 LOF na skuteczność clopidogrelu. Etykieta FDA z 2022 r. dla Plavixu zawiera ostrzeżenie w ramce stwierdzające, że “warianty genetyczne w CYP2C19 mogą zaburzać konwersję clopidogrelu do jego aktywnego metabolitu” oraz że “dostępne są testy do identyfikacji osób będących słabymi metabolizerami CYP2C19; rozważ zastosowanie alternatywnego inhibitora P2Y12 u tych pacjentów”. Podobnie, charakterystyki produktu leczniczego EMA dla clopidogrelu zauważają w sekcji “Farmakogenetyka”, że “u słabych metabolizerów CYP2C19, clopidogrel w zalecanych dawkach tworzy mniej aktywnego metabolitu i ma zmniejszony efekt przeciwpłytkowy”.

Ostatnie wytyczne American Heart Association (AHA), jak podkreślono przez Pereira i wsp., wzmacniają kliniczne znaczenie testów genetycznych CYP2C19 u pacjentów otrzymujących doustne inhibitory P2Y12, szczególnie clopidogrel. Oświadczenie podkreśla, że pacjenci z allelami CYP2C19 LOF leczeni clopidogrelem są narażeni na zwiększone ryzyko niekorzystnych zdarzeń niedokrwiennych i zaleca terapię kierowaną genotypem, najlepiej z wykorzystaniem ticagreloru lub prasugrelu u nosicieli LOF. Pereira i wsp. podkreślili również bariery implementacyjne dla rutynowych testów genetycznych, takie jak czas oczekiwania na wyniki, edukacja klinicystów, efektywność kosztowa i integracja z elektronicznymi kartami zdrowia. Rozwiązanie tych problemów jest kluczowe dla przełożenia dowodów na powszechną praktykę. Opowiadają się za szybkim lub prewencyjnym testowaniem, aby ułatwić terminowe podejmowanie decyzji, co mogłoby znacznie poprawić wyniki u pacjentów poddawanych PCI lub z ACS.

Czy testy genetyczne wspierają decyzje terapeutyczne?

Rutynowe genotypowanie CYP2C19 jest obecnie możliwe w wielu warunkach klinicznych. Testy przyłóżkowe, takie jak urządzenie Spartan RX, dają wyniki w medianie 2 godzin (zakres 0,5-13,5 godzin) po pobraniu próbki, umożliwiając podejmowanie decyzji terapeutycznych tego samego dnia. Analizy kosztów w warunkach apteki społecznej szacują netto koszty genotypowania na około €43 na pacjenta, co może być zrównoważone przez zmniejszone zdarzenia niepożądane i optymalizację leków. Badanie RAPID-GENE dodatkowo wykazało, że genotypowanie przyłóżkowe nosicieli CYP2C19*2 może być zakończone w ciągu 1 godziny, kierując terapię prasugrelem, aby skutecznie obniżyć reaktywność płytek podczas leczenia.

W świetle tych danych i zgodnie z oświadczeniami konsensusu CPIC i AHA/ESC zalecającymi wybór inhibitora P2Y12 kierowanego genotypem, autorzy zalecają:

– Dla średnich lub słabych metabolizerów CYP2C19: przepisanie prasugrelu lub ticagreloru w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepowego.
– Dla rozległych lub szybkich metabolizerów: clopidogrel pozostaje bezpieczną, opłacalną opcją.

Czy przyszłość terapii przeciwpłytkowej rysuje się optymistycznie?

Warto również podkreślić, że przestrzeganie zaleceń nie było systematycznie oceniane w uwzględnionych badaniach. W kontrolowanych badaniach, takich jak PLATO, wskaźniki przerwania leczenia po 12 miesiącach były podobne dla ticagreloru (≈21%) i clopidogrelu (≈24%). Jednak dane z rzeczywistej praktyki wskazują, że schematy dawkowania dwa razy dziennie generalnie osiągają o 10-20% niższe przestrzeganie zaleceń niż dawkowanie raz dziennie. Dlatego w rutynowej praktyce gorsze przestrzeganie schematu ticagreloru dwa razy dziennie może osłabiać jego skuteczność w porównaniu do clopidogrelu i mogło wpłynąć na obserwowane wyniki.

Jakie są ograniczenia tego badania? Wśród ograniczeń tej metaanalizy jest przewaga badań obserwacyjnych, które z natury wprowadzają błąd systematyczny. Kluczowe czynniki pozostają nieodpowiednio uwzględnione w literaturze, w tym zmienność definicji alleli CYP2C19, strategie dawkowania clopidogrelu i efektywność kosztowa genotypowania. Większość wyników była raportowana po około 12 miesiącach, z tylko kilkoma po 1, 3 lub 6 miesiącach, co uniemożliwiało analizy podgrup według interwału obserwacji lub innych charakterystyk badania. Autorzy mogli przeprowadzić tylko analizy specyficzne dla wskazań dla udaru w porównaniu z CAD, gdzie definicje wyników się pokrywały.

Dodatkowo, chociaż stratyfikacja według heterozygotycznych w porównaniu z homozygotycznymi nosicielami CYP2C19 LOF byłaby idealna, tylko dwa z 17 uwzględnionych badań (Xiong 2015 [tylko homozygoty *2] i Xi 2020 [dwa allele LOF]) dostarczyły wyniki specyficzne dla genotypu. Żadne badanie nie raportowało wyników tylko dla heterozygot. W konsekwencji, autorzy nie byli w stanie przeprowadzić metaanaliz podgrup według genotypu.

Wreszcie, pomimo analiz wrażliwości, heterogeniczność pozostała wysoka dla MACE (I² = 70%), drobnych krwawień (I² = 79%) i jakichkolwiek krwawień (I² = 88%). Odzwierciedla to nieredukowalne różnice na poziomie badań: obserwacja wahała się od 1 do 3 miesięcy (np. Dong 2016; Xiong 2015; Yang 2020) do 12 miesięcy w większości badań; dawkowanie przeciwpłytkowe było w dużej mierze jednolite (clopidogrel 75 mg vs. ticagrelor 90 mg BID), poza Xiong (2015) (clopidogrel 150 mg) i dwoma badaniami bez danych o dawce; definicje CYP2C19 wahały się od “≥ 1 allel LOF” do “dwa allele LOF” lub homozygoty *2; jednoczesne terapie (aspiryna, PPI, statyny) były niekonsekwentnie raportowane; a kohorty pacjentów mieszały populacje po PCI/ACS i naczyniowo-mózgowe. Co więcej, test Eggera wykrył efekty małych badań dla jakichkolwiek krwawień (intercept = 2,31; 95% CI, 1,32-3,30; p < 0,001), sugerując błąd publikacji. W konsekwencji, wyniki powinny być interpretowane ostrożnie, szczególnie te z wysoką heterogenicznością lub ryzykiem błędu.

“Wśród nosicieli alleli CYP2C19 LOF z udarem lub chorobą wieńcową, ticagrelor konsekwentnie przewyższał clopidogrel – zmniejszając zakrzepicę/zatorowość, udar i zawał mięśnia sercowego bez zwiększania drobnych lub poważnych krwawień, krwawień śródczaszkowych lub śmiertelności – a użytkownicy clopidogrelu mieli o 7% wyższy wskaźnik MACE (NNT = 14)” – podsumowują autorzy badania.

Aby rozwinąć te ustalenia, przyszłe badania powinny stosować prospektywne, kierowane genotypem randomizowane projekty z ujednoliconymi panelami alleli i schematami dawkowania; systematycznie monitorować przestrzeganie zaleceń; wydłużyć okres obserwacji; rozróżniać wyniki udaru niedokrwiennego i krwotocznego; przeprowadzać analizy efektywności kosztowej genotypowania przyłóżkowego; oraz włączać zróżnicowane, rzeczywiste populacje, aby zwiększyć możliwość uogólnienia.

Podsumowanie

Przedstawione badania wskazują na istotną przewagę ticagreloru nad clopidogrelem u pacjentów z allelami CYP2C19 o utraconej funkcji (LOF). Metaanaliza wykazała, że stosowanie ticagreloru w porównaniu z clopidogrelem znacząco zmniejsza ryzyko zdarzeń zakrzepowych, udarów i zawałów serca, bez zwiększania ryzyka krwawień. Szczególnie istotne jest to u pacjentów będących nosicielami alleli CYP2C19 LOF, u których clopidogrel wykazuje obniżoną skuteczność ze względu na zaburzoną metabolizację leku. Genotypowanie CYP2C19 może być skutecznym narzędziem w personalizacji terapii przeciwpłytkowej, choć jego rutynowe zastosowanie jest ograniczone przez czynniki praktyczne i ekonomiczne. Mimo pewnych ograniczeń związanych ze stosowaniem ticagreloru (jak schemat dawkowania dwa razy dziennie czy działania niepożądane), lek ten stanowi wartościową alternatywę dla clopidogrelu u określonych grup pacjentów.