Schemat AT skuteczniejszy w zapobieganiu migotaniu przedsionków po OPCABG

Czy schemat AT ogranicza ryzyko migotania przedsionków?

Pacjenci z genotypem CYP2C19 LOF (loss-of-function) poddawani zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego bez użycia krążenia pozaustrojowego (OPCABG) mogą odnieść znaczące korzyści ze stosowania terapii aspiryną i tikagrelorem (AT) zamiast aspiryny i klopidogrelu (AC). Badanie obserwacyjne przeprowadzone wśród chińskich pacjentów wykazało, że schemat AT wiąże się ze znacząco niższą częstością występowania pooperacyjnego migotania przedsionków (POAF) w porównaniu do schematu AC.

POAF stanowi powszechne powikłanie po zabiegach kardiochirurgicznych, występujące najczęściej w pierwszym tygodniu po operacji i wiążące się ze zwiększonym długoterminowym ryzykiem wystąpienia późnego migotania przedsionków, udaru mózgu oraz zgonu. Patofizjologia POAF pozostaje nie w pełni wyjaśniona, ale czynniki takie jak reakcja zapalna i pobudzenie układu współczulnego odgrywają istotną rolę w jej rozwoju. Dotychczas nie badano szczegółowo wpływu agregacji płytek i związanej z płytkami ogólnoustrojowej reakcji immunologiczno-zapalnej na POAF po CABG.

Jak przebiega badanie porównujące AT i AC?

Dualna terapia przeciwpłytkowa (DAPT) z kombinacją aspiryny i inhibitora P2Y₁₂ jest ustalonym standardem leczenia pacjentów poddawanych OPCABG. Ciągła DAPT jest wymagana w pierwszym roku po zabiegu, aby zapobiec stanom prozakrzepowym i zwężeniu przeszczepów. Ze względu na wyższy odsetek występowania alleli CYP2C19 LOF w populacji azjatyckiej, wybór odpowiedniego schematu przeciwpłytkowego u tych pacjentów po OPCABG ma istotne znaczenie kliniczne.

W przeprowadzonym badaniu uczestniczyło 190 pacjentów z genotypem CYP2C19 LOF, których przydzielono do grupy AT (n=95) lub AC (n=95). Monitorowanie występowania POAF prowadzono za pomocą ciągłej telemetrii EKG podczas hospitalizacji oraz 7-dniowego monitorowania holterowskiego po operacji. Migotanie przedsionków wystąpiło u 21,1% pacjentów w grupie AT w porównaniu do 41,1% w grupie AC (HR 0,46; 95% CI 0,27-0,76; p=0,003). W analizie wieloczynnikowej schemat leczenia przeciwpłytkowego oraz czas rozpoczęcia terapii były jedynymi niezależnymi czynnikami predykcyjnymi wystąpienia POAF.

Oprócz niższej częstości występowania POAF, grupa AT charakteryzowała się również mniejszym obciążeniem migotaniem przedsionków (AF burden), definiowanym jako całkowity czas trwania AF podzielony przez całkowity czas monitorowania. Pacjenci w grupie AT mieli krótsze epizody POAF (6,3 vs 14,0 godzin; p=0,01) oraz mniejszą liczbę epizodów (5,5 vs 8,0; p<0,01). Tylko jeden pacjent w grupie AT, w porównaniu do 11 w grupie AC, doświadczył POAF trwającego ponad 24 godziny (p=0,04).

Wśród pacjentów z POAF, spontaniczna konwersja do rytmu zatokowego wystąpiła u 6 pacjentów, podczas gdy 16 z 20 pacjentów w grupie AT i 37 z 39 pacjentów w grupie AC wymagało terapii amiodaronem. Znacząco mniej pacjentów w grupie AT wymagało wysokich dawek amiodaronu (>1200 mg) w porównaniu do grupy AC. Stosowanie esmololu do kontroli częstości rytmu komór było również rzadsze w grupie AT. Żaden pacjent w obu grupach nie wymagał kardiowersji elektrycznej.

Badanie wykazało również, że pacjenci otrzymujący tikagrelor mieli znacząco niższą agregację płytek stymulowaną ADP w porównaniu do pacjentów otrzymujących klopidogrel zarówno 1 dzień (50,0% vs 79,2%; p<0,01), jak i 5 dni po OPCABG (14,7% vs 30,0%; p<0,01). Pooperacyjne wskaźniki reakcji zapalnej, takie jak stosunek neutrofilów do limfocytów (NLR), wysokoczułe białko C-reaktywne (hs-CRP) oraz wskaźnik immunologiczno-zapalny (SII, definiowany jako iloczyn liczby płytek i NLR), były niższe w grupie AT niż w grupie AC.

Analiza zmienności rytmu serca (HRV) u pacjentów pozostających w rytmie zatokowym wykazała, że zarówno moc niskiej częstotliwości (LF), jak i moc wysokiej częstotliwości (HF) były znacząco wyższe w grupie AT w porównaniu do grupy AC. Jednakże stosunek LF/HF, odzwierciedlający równowagę współczulno-przywspółczulną, był znacząco niższy w grupie AT. Parametry odzwierciedlające aktywność przywspółczulną, takie jak odchylenie standardowe odstępów RR (SDNN), odchylenie standardowe średnich odstępów NN (SDANN) oraz pierwiastek kwadratowy ze średniej sumy kwadratów różnic między kolejnymi odstępami NN (RMSSD), były znacząco wyższe w grupie AT.

Analiza ROC wykazała, że SII mierzony 1 i 5 dni po zabiegu dokładniej przewidywał wystąpienie POAF niż inne wskaźniki zapalne, z obszarem pod krzywą wynoszącym odpowiednio 0,86 (95% CI 0,79-0,92) i 0,82 (95% CI 0,76-0,88). Optymalna wartość graniczna SII dla przewidywania POAF wynosiła ≥5038,6×10⁹/L w pierwszym dniu po zabiegu (czułość 83,1%, swoistość 75,6%) i ≥730,7×10⁹/L w piątym dniu (czułość 74,6%, swoistość 60,3%).

Jak mechanizmy działania AT przekładają się na wyniki kliniczne?

Mechanizm działania tikagreloru różni się od klopidogrelu tym, że nie wymaga konwersji z proleku do aktywnego metabolitu w wątrobie, co jest szczególnie istotne u pacjentów z allelem CYP2C19 LOF. Tikagrelor bezpośrednio i odwracalnie wiąże się z receptorem P2Y₁₂, zapobiegając sygnalizacji ADP, co prowadzi do szybszego i silniejszego hamowania agregacji płytek (0,5-2 godziny po podaniu w porównaniu do 2-6 godzin w przypadku klopidogrelu).

Płytki krwi przyczyniają się do reakcji zapalnych poprzez uwalnianie mediatorów zapalnych i interakcje płytkowo-leukocytarne, które mogą być hamowane przez inhibitory P2Y₁₂. Badanie wykazało, że schemat AT wiązał się z niższym poziomem SII po operacji w porównaniu do schematu AC, co korelowało z mniejszą agregacją płytek i niższą częstością występowania POAF.

Co istotne, czas do rozpoczęcia terapii DAPT po OPCABG był podobny w obu grupach (18,7±5,1 godzin vs 18,1±6,4 godzin; p=0,49). Nie stwierdzono również różnic w charakterystyce przeszczepów (w tym liczbie zespoleń dystalnych, użyciu drugiego przewodu tętniczego) i śródoperacyjnych pomiarach przepływu między grupami AT i AC.

Warto zauważyć, że pacjenci z grupy AT mieli krótszy pobyt w szpitalu po operacji (9,9±1,9 dni vs 10,5±1,7 dni; p=0,032) oraz niższy wskaźnik wydatków na leki (26,2±3,2% vs 28,1±3,3%; p<0,001) w porównaniu do grupy AC. Nie zaobserwowano natomiast istotnych różnic w częstości występowania powikłań, takich jak zgon, udar niedokrwienny, dysfunkcja nerek czy infekcja płucna między obiema grupami.

W analizie autonomicznego układu nerwowego, zaburzenia równowagi autonomicznej na korzyść układu przywspółczulnego w grupie AT, wraz ze słabszymi procesami zapalnymi, odgrywają ważną rolę w łagodzeniu inicjacji i podtrzymywania POAF. Funkcja autonomiczna osiąga najniższe wartości 3-6 dni po CABG i wraca do wartości przedoperacyjnych po 60 dniach. CABG może indukować wzrost modulacji przywspółczulnej serca w porównaniu z wartościami przedoperacyjnymi u zdrowych osób po 90 dniach.

Wyniki badania mają istotne implikacje kliniczne, sugerując, że u pacjentów z genotypem CYP2C19 LOF poddawanych OPCABG, stosowanie schematu AT może być korzystniejsze w zapobieganiu POAF niż schemat AC. Jednakże, jako że badanie było jednoośrodkowe i obejmowało stosunkowo niewielką liczbę pacjentów, potrzebne są dalsze badania w większych i bardziej zróżnicowanych populacjach, aby potwierdzić te ustalenia.

Podsumowując, badanie to wykazało, że AT w porównaniu z AC przyczyniło się do niższej częstości występowania POAF i słabszej odpowiedzi immunologiczno-zapalnej u pacjentów z genotypem CYCP19 LOF po OPCABG. Rola terapii przeciwpłytkowej w inicjacji i podtrzymywaniu POAF po OPCABG wymaga dalszych badań klinicznych.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na 190 pacjentach z genotypem CYP2C19 LOF wykazało znaczącą przewagę terapii aspiryną i tikagrelorem (AT) nad kombinacją aspiryny i klopidogrelu (AC) w kontekście zapobiegania pooperacyjnemu migotaniu przedsionków po zabiegu OPCABG. W grupie AT migotanie przedsionków wystąpiło u 21,1% pacjentów, podczas gdy w grupie AC odsetek ten wyniósł 41,1%. Pacjenci leczeni według schematu AT doświadczali krótszych i mniej licznych epizodów POAF, rzadziej wymagali wysokich dawek amiodaronu oraz charakteryzowali się niższymi wskaźnikami stanu zapalnego. Dodatkowo zaobserwowano u nich korzystniejszą równowagę autonomicznego układu nerwowego i krótszy czas hospitalizacji. Mechanizm działania tikagreloru, który nie wymaga konwersji z proleku, okazał się szczególnie skuteczny u pacjentów z allelem CYP2C19 LOF, prowadząc do szybszego i silniejszego hamowania agregacji płytek krwi w porównaniu do klopidogrelu.

Bibliografia

Jiang Qin, Huang Keli, Yin Lixue, Kong Hong, Yang Zhenglin and Hu Shengshou. Effect of Ticagrelor Versus Clopidogrel After Off‐Pump Coronary Artery Bypass Grafting on Postoperative Atrial Fibrillation: A Cohort Study. Journal of the American Heart Association: Cardiovascular and Cerebrovascular Disease 2024, 13(22), 1840-1843. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.124.035424.