Polimorfizm CYP2C19 a ryzyko nawrotu udaru podczas terapii klopidogrelem

Z tego artykułu dowiesz się:

Dlaczego nosiciele wariantów CYP2C19 mają pięciokrotnie wyższe ryzyko nawrotu udaru podczas leczenia klopidogrelem
Jakie są długoterminowe wyniki 5-letniej obserwacji pacjentów z udarem LAA w zależności od statusu metabolizera
Które grupy pacjentów mogą wymagać alternatywnej terapii przeciwpłytkowej zamiast klopidogrelu
Czy genotypowanie CYP2C19 jest opłacalne ekonomicznie w prewencji wtórnej udaru

Polimorfizm genu CYP2C19 może istotnie wpływać na skuteczność terapii klopidogrelem u pacjentów po udarze niedokrwiennym typu LAA (large-artery atherosclerotic). Prospektywne, wieloośrodkowe badanie obserwacyjne z Japonii, obejmujące 369 pacjentów z rejestru NCVC Genome Registry, wykazało, że osoby z wariantem poor/intermediate metabolizer mają ponad dwukrotnie wyższe ryzyko nawrotu objawowego udaru lub TIA w porównaniu do extensive metabolizers podczas 5-letniej obserwacji. Problem jest szczególnie istotny w populacji azjatyckiej, gdzie częstość występowania alleli utraty funkcji CYP2C19 jest znacznie wyższa niż u Europejczyków.

Udar niedokrwienny typu LAA stanowi jeden z głównych podtypów udaru mózgu i wiąże się z wysokim ryzykiem nawrotowych zdarzeń niedokrwiennych pomimo stosowania standardowej terapii przeciwpłytkowej. Klopidogrel, będący prolekiem wymagającym aktywacji przez enzymy wątrobowe (głównie CYP2C19), odgrywa kluczową rolę w prewencji wtórnej. Jednak pewne warianty genetyczne prowadzą do zmniejszonej funkcji enzymatycznej, co może osłabiać działanie przeciwpłytkowe leku. Chociaż wcześniejsze badania sugerowały związek między polimorfizmem CYP2C19 a krótkoterminowym ryzykiem nawrotu udaru, brakowało danych dotyczących długoterminowych wyników – żadne z wcześniejszych badań nie obejmowało obserwacji dłuższej niż 5 lat.

Jak przeprowadzono badanie i kogo objęto analizą?

Badanie przeprowadzono w ramach rejestru NCVC Genome Registry, obejmującego 8 kompleksowych ośrodków udarowych w Japonii w latach 2004-2022. Do analizy włączono 369 pacjentów (26% kobiet, mediana wieku 74 lata) z ostrym udarem niedokrwiennym typu LAA, hospitalizowanych w ciągu 7 dni od wystąpienia objawów. Kryterium włączenia stanowił wiek ≥20 lat oraz pisemna zgoda na udział w badaniu i biobanku NCVC.

Genotypowanie CYP2C19 przeprowadzono przy użyciu w pełni zautomatyzowanych systemów analizy genetycznej (GTS-7000 lub LightCycler 96) bezpośrednio z próbek krwi pełnej. Pacjentów sklasyfikowano do trzech grup metabolicznych: extensive metabolizers (brak wariantów *2 lub *3; n=205, 55,6%), intermediate metabolizers (jeden allel utraty funkcji; n=132, 35,8%) oraz poor metabolizers (dwa allele utraty funkcji; n=32, 8,7%). Do analizy głównej połączono grupy intermediate i poor metabolizers (łącznie n=164).

Zebrano szczegółowe dane kliniczne obejmujące czynniki ryzyka naczyniowego (nadciśnienie tętnicze – 87%, cukrzyca – 37%, dyslipidemia – 79%), historię choroby niedokrwiennej serca (14%), oraz leczenie przeciwpłytkowe przy wypisie: aspiryna 72,4%, klopidogrel 56,9%, cilostazol 8,7%, prasugrel 0,8%. Mediana okresu obserwacji wyniosła 5,1 roku.

Ważne: W populacji japońskiej częstość nosicielstwa alleli utraty funkcji CYP2C19 wyniosła 44,4% (164/369 pacjentów), co jest znacznie wyższe niż w populacjach europejskich. To podkreśla szczególne znaczenie genotypowania w populacjach azjatyckich przed wdrożeniem terapii klopidogrelem.

Jakie były główne wyniki badania?

Pierwotnym punktem końcowym była częstość nawrotu objawowego udaru niedokrwiennego lub TIA. W grupie poor/intermediate metabolizers nawrót wystąpił u 20,1% pacjentów, podczas gdy w grupie extensive metabolizers u jedynie 9,3% (log-rank p<0,01). Częstość incydentów wyrażona jako liczba zdarzeń na 100 osobolat wyniosła odpowiednio 4,82 vs 2,12.

W wieloczynnikowej analizie regresji Coxa, po uwzględnieniu płci, wieku, palenia tytoniu, nadciśnienia, cukrzycy i dyslipidemii, poor/intermediate metabolizers wykazywali ponad dwukrotnie wyższe ryzyko nawrotu udaru/TIA w porównaniu do extensive metabolizers (adjusted HR: 2,33; 95% CI: 1,28-4,24; p<0,01). Podobny wzrost ryzyka dotyczył nawrotu objawowego udaru niedokrwiennego (adjusted HR: 2,41; 95% CI: 1,22-4,76; p<0,01), który wystąpił u 15,9% vs 7,3% pacjentów (częstość incydentów: 3,80 vs 1,65 na 100 osobolat).

„Pacjenci z polimorfizmem poor/intermediate metabolizer mieli istotnie wyższą częstość długoterminowych nawrotów zdarzeń niedokrwiennych niż extensive metabolizers” – piszą autorzy badania, podkreślając stabilność tego związku w długoterminowej obserwacji.

Nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w zakresie śmiertelności z wszystkich przyczyn ani złożonych punktów końcowych (net clinical outcomes), które obejmowały nawrotowy udar, TIA, krwotok śródczaszkowy, zgon sercowo-naczyniowy i zgon z dowolnej przyczyny.

Czy polimorfizm CYP2C19 wpływa szczególnie na pacjentów leczonych klopidogrelem?

W analizie podgrupy ograniczonej do 210 pacjentów otrzymujących klopidogrel przy wypisie różnice między grupami metabolicznymi okazały się jeszcze bardziej wyraźne. Nawrót objawowego udaru/TIA wystąpił u 20,2% poor/intermediate vs 4,7% extensive metabolizers (częstość incydentów: 5,09 vs 1,19 na 100 osobolat, log-rank p<0,01).

Skorygowane ryzyko nawrotu udaru/TIA było ponad pięciokrotnie wyższe w grupie poor/intermediate metabolizers (adjusted HR: 5,26; 95% CI: 1,87-14,56; p<0,01). Dla nawrotu objawowego udaru niedokrwiennego ryzyko było jeszcze wyższe (adjusted HR: 5,88; 95% CI: 1,89-18,24; p<0,01), przy częstości incydentów 4,12 vs 0,95 na 100 osobolat.

W przeciwieństwie do tego, wśród pacjentów nieleczonych klopidogrelem przy wypisie (n=159) nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w ryzyku nawrotu między grupami metabolicznymi (adjusted HR: 2,17; 95% CI: 0,87-5,41), choć może to wynikać z mniejszej liczby zdarzeń w tej podgrupie.

Kluczowe: U pacjentów leczonych klopidogrelem nosicielstwo alleli utraty funkcji CYP2C19 zwiększa ryzyko nawrotu udaru ponad pięciokrotnie (HR: 5,26). To sugeruje, że wpływ polimorfizmu jest szczególnie istotny właśnie w kontekście terapii tym lekiem, co potwierdza mechanizm farmakogenetyczny – zmniejszoną aktywację proleku do formy czynnej.

Dlaczego polimorfizm CYP2C19 ma tak istotne znaczenie kliniczne?

Klopidogrel jest prolekiem wymagającym aktywacji wątrobowej głównie przez enzym CYP2C19. U pacjentów z wariantem intermediate lub poor metabolizer aktywność tego enzymu jest obniżona, co prowadzi do zmniejszonego tworzenia aktywnego metabolitu i niewystarczającego blokowania receptorów P2Y12 na płytkach krwi. Skutkuje to osłabieniem działania przeciwpłytkowego leku.

Różnice rasowe w częstości polimorfizmu są znaczące: w populacjach azjatyckich częstość alleli utraty funkcji CYP2C19 jest istotnie wyższa niż u Europejczyków. W analizowanej grupie japońskiej 44,4% pacjentów było nosicielami wariantów LOF, podczas gdy w badaniu CHANCE-2 (również w populacji chińskiej) odsetek ten wynosił 58,8%. Wcześniejsze metaanalizy wykazały, że zwiększone ryzyko nawrotu udaru związane z polimorfizmem CYP2C19 jest istotne statystycznie tylko w populacjach azjatyckich (OR: 2,29; 95% CI: 1,88-2,80), ale nie w innych grupach etnicznych.

Wyniki badania CHANCE-2 pokazały, że u nosicieli alleli LOF terapia tikagrelor + aspiryna była skuteczniejsza niż klopidogrel + aspiryna w redukcji ryzyka nawrotu udaru (HR: 0,77; 95% CI: 0,62-0,96), szczególnie u pacjentów z niskim ryzykiem (Essen Stroke Risk Score <3). Potwierdza to kliniczną użyteczność genotypowania CYP2C19 przed wyborem terapii przeciwpłytkowej.

Co to oznacza dla praktyki klinicznej w prewencji wtórnej udaru?

Wyniki tego długoterminowego badania obserwacyjnego sugerują potencjalną korzyść z rutynowego genotypowania CYP2C19 przed rozpoczęciem terapii klopidogrelem u pacjentów po udarze LAA, szczególnie w populacjach azjatyckich. U nosicieli alleli utraty funkcji należy rozważyć alternatywne strategie terapeutyczne, takie jak tikagrelor, prasugrel (w dawkach zatwierdzonych w Japonii: 2,5-3,75 mg/dobę) lub intensyfikacja terapii aspiryną.

Genotypowanie CYP2C19 przed podaniem klopidogrelu wykazano jako opłacalne ekonomicznie w kilku krajach, w tym w Wielkiej Brytanii, Kanadzie, Chinach i Singapurze. Długoterminowa redukcja nawrotów udaru u extensive metabolizers obserwowana w tym badaniu wspiera zasadność wprowadzenia wstępnego genotypowania w ostrym okresie leczenia udaru.

„Nasze wyniki sugerują potencjalne znaczenie terapii przeciwpłytkowej prowadzonej z uwzględnieniem genotypu” – podkreślają autorzy, zaznaczając jednocześnie potrzebę ostrożnej interpretacji ze względu na obserwacyjny charakter badania.

Należy jednak pamiętać o ograniczeniach: badanie miało charakter obserwacyjny, próba była stosunkowo niewielka (369 pacjentów), brak danych o przestrzeganiu terapii przez pacjentów, a wyniki dotyczą wyłącznie populacji japońskiej. Konieczne są randomizowane badania kliniczne porównujące terapię prowadzoną z uwzględnieniem genotypu z leczeniem standardowym, aby ostatecznie potwierdzić te obserwacje w kontekście długoterminowej prewencji wtórnej udaru.

Czy genotypowanie CYP2C19 powinno stać się standardem w prewencji udaru?

Badanie japońskie z rejestru NCVC Genome Registry dostarcza najdłuższych jak dotąd danych obserwacyjnych (mediana 5,1 roku) potwierdzających związek między polimorfizmem CYP2C19 a ryzykiem nawrotu udaru u pacjentów z miażdżycą dużych tętnic. Poor/intermediate metabolizers mają ponad dwukrotnie wyższe ryzyko nawrotowych zdarzeń niedokrwiennych, a wśród osób leczonych klopidogrelem ryzyko to wzrasta nawet pięciokrotnie. Te wyniki sugerują potencjalną użyteczność kliniczną genotypowania przed wyborem strategii terapeutycznej, szczególnie w populacjach azjatyckich z wysoką częstością alleli utraty funkcji. Jednak obserwacyjny charakter badania i jego ograniczenia wymagają potwierdzenia tych wniosków w przyszłych randomizowanych badaniach klinicznych, zanim genotypowanie stanie się rutynowym standardem postępowania.

Pytania i odpowiedzi

❓ U których pacjentów genotypowanie CYP2C19 jest najbardziej uzasadnione?

Genotypowanie jest szczególnie uzasadnione u pacjentów azjatyckich z udarem niedokrwiennym typu LAA, u których planowane jest leczenie klopidogrelem. W populacji japońskiej 44,4% pacjentów to nosiciele alleli utraty funkcji, co znacząco zwiększa ryzyko nawrotu udaru. Test może być również rozważony u pacjentów z nawrotowymi zdarzeniami niedokrwiennymi pomimo terapii klopidogrelem.

❓ Jakie alternatywy terapeutyczne należy rozważyć u nosicieli alleli LOF?

U pacjentów z polimorfizmem poor/intermediate metabolizer należy rozważyć alternatywne leki przeciwpłytkowe, które nie wymagają aktywacji przez CYP2C19. Opcje obejmują tikagrelor w skojarzeniu z aspiryną (skuteczniejszy niż klopidogrel według badania CHANCE-2) lub prasugrel w dawkach 2,5-3,75 mg/dobę. Można również rozważyć intensyfikację terapii aspiryną lub zastosowanie cilostazolu.

❓ O ile wzrasta ryzyko nawrotu udaru u nosicieli polimorfizmu CYP2C19?

W całej populacji badanej ryzyko nawrotu udaru/TIA było ponad dwukrotnie wyższe (HR: 2,33), a w podgrupie leczonej klopidogrelem aż pięciokrotnie wyższe (HR: 5,26) u poor/intermediate metabolizers w porównaniu do extensive metabolizers. W liczbach bezwzględnych nawrót wystąpił u 20,1% vs 9,3% pacjentów podczas 5-letniej obserwacji.

❓ Czy genotypowanie CYP2C19 jest opłacalne ekonomicznie?

Tak, analizy ekonomiczne z Wielkiej Brytanii, Kanady, Chin i Singapuru wykazały opłacalność kosztową genotypowania CYP2C19 przed rozpoczęciem terapii klopidogrelem u pacjentów po udarze niedokrwiennym. Długoterminowa redukcja nawrotów udaru u extensive metabolizers oraz możliwość wczesnej modyfikacji terapii u nosicieli LOF uzasadniają koszt testu genetycznego.

❓ Dlaczego polimorfizm CYP2C19 ma większe znaczenie w populacjach azjatyckich?

W populacjach azjatyckich częstość alleli utraty funkcji CYP2C19 jest znacznie wyższa niż u Europejczyków – w badaniu japońskim wynosiła 44,4%, a w chińskim CHANCE-2 aż 58,8%. Metaanalizy wykazały, że zwiększone ryzyko nawrotu udaru związane z polimorfizmem jest istotne statystycznie tylko w populacjach azjatyckich (OR: 2,29), ale nie w innych grupach etnicznych.