Podwójna terapia przeciwpłytkowa po CABG – skuteczność i bezpieczeństwo

Jak wybrano pacjentów i ustalono schemat leczenia przeciwpłytkowego?

Badanie retrospektywne kohortowe przeprowadzone w jednym ośrodku oceniło wpływ podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT) w porównaniu z monoterapią aspiryną u pacjentów po operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG). Analiza objęła dokumentację medyczną 281 pacjentów poddanych CABG między sierpniem 2020 a lipcem 2023 roku, z których po zastosowaniu metody propensity score matching (PSM) zakwalifikowano 234 pacjentów (po 117 w każdej grupie).

Badana populacja obejmowała pacjentów z wielonaczyniową chorobą wieńcową, niekwalifikujących się do przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Do badania włączono osoby powyżej 18 roku życia, poddane izolowanemu CABG z krążeniem pozaustrojowym lub bez. Pacjenci w grupie DAPT musieli być nosicielami genotypu CYP2C19 z dwoma prawidłowo funkcjonującymi allelami. Z badania wykluczono pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzednich 48 godzin, wstrząsem kardiogennym, migotaniem przedsionków, aktywnym krwawieniem, koagulopatią, chorobami wątroby, wywiadem wrzodów trawiennych oraz osoby wymagające kontynuacji leczenia klopidogrelem.

Po operacji CABG pacjenci otrzymywali albo 100 mg aspiryny dziennie (grupa ASA), albo kombinację 100 mg aspiryny i 75 mg klopidogrelu dziennie (grupa DAPT). Leczenie przeciwpłytkowe rozpoczynano po potwierdzeniu stabilności klinicznej i zmniejszeniu drenażu z klatki piersiowej do 30 ml/h. Wszyscy pacjenci rozpoczęli leczenie przeciwpłytkowe w ciągu 24 godzin po operacji i kontynuowali je przez miesiąc.

Czy profil pacjentów potwierdza skuteczność dopasowania?

Po zastosowaniu PSM obie grupy były dobrze zbalansowane pod względem danych demograficznych i klinicznych. Średni wiek pacjentów wynosił około 60 lat, a około 80% stanowili mężczyźni. Podobny był również rozkład czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym nadciśnienia tętniczego (83,76% w grupie ASA vs 91,45% w grupie DAPT), cukrzycy (19,66% vs 21,37%) i hiperlipidemii (39,32% vs 36,75%). Liczba i typ przeszczepów były porównywalne między grupami – średnio 3,04 przeszczepu na pacjenta w grupie ASA i 3,08 w grupie DAPT.

Jakie są dowody na lepszą ochronę przeszczepów żylnych?

Głównym wynikiem badania było stwierdzenie niższego odsetka okluzji przeszczepów w grupie DAPT (19,66%) w porównaniu z grupą ASA (30,77%), z różnicą na granicy istotności statystycznej (p=0,050). Szczególnie istotna różnica dotyczyła okluzji przeszczepów żylnych (SVG) – 17,09% w grupie DAPT vs 29,06% w grupie ASA (p=0,030). Nie zaobserwowano natomiast znaczących różnic w okluzji tętnicy piersiowej wewnętrznej lewej (LIMA) i tętnicy promieniowej (RA).

Jakie zmiany obserwuje się w parametrach laboratoryjnych i funkcji serca?

Badania laboratoryjne wykazały podobne poziomy tromboksanu B2 w obu grupach w pierwszym dniu po operacji, ale od 7. dnia wartości te były istotnie niższe w grupie DAPT (p=0,009 w 7. dniu, p=0,005 w 14. dniu i p=0,002 w 30. dniu). Wskaźnik zahamowania agregacji płytek (IPA) był znacząco wyższy w grupie DAPT (64,35±5,84% vs 62,46±5,23%, p=0,010), a wskaźnik reaktywności płytek (PRI) niższy (0,47±0,11 vs 0,51±0,12, p=0,007), co wskazuje na silniejsze hamowanie funkcji płytek krwi w grupie DAPT.

W zakresie funkcji serca, średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) była nieznacznie wyższa w grupie DAPT (48,64±9,03%) w porównaniu z grupą ASA (47,36±8,97%), ale różnica ta nie była statystycznie istotna (p=0,278). Rozkład kategorii LVEF również nie wykazał istotnych różnic między grupami, z podobnym odsetkiem pacjentów w poszczególnych przedziałach wartości LVEF. Wyniki te sugerują, że dodanie klopidogrelu do aspiryny nie wpływa negatywnie na krótkoterminową funkcję serca po CABG.

Jakie są najważniejsze ryzyka i czynniki wpływające na wyniki?

W zakresie powikłań sercowo-naczyniowych zaobserwowano trend w kierunku niższej częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych (MACCE) w grupie DAPT, choć różnice nie osiągnęły istotności statystycznej. Częstość zawału mięśnia sercowego wynosiła 0,85% w grupie DAPT vs 3,42% w grupie ASA (p=0,366), a udarów mózgu 1,71% vs 5,98% (p=0,174). Rehospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny była rzadsza w grupie DAPT (14,53% vs 24,79%, p=1,000). Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania poważnych krwawień, natomiast drobne krwawienia, takie jak krwawienia z nosa (6,84% vs 0,85%, p=0,041) i inne drobne krwawienia (7,69% vs 1,71%, p=0,031), były częstsze w grupie DAPT.

Analiza regresji logistycznej wykazała, że leczenie DAPT wiązało się z mniejszym ryzykiem zdarzeń niepożądanych w porównaniu z monoterapią aspiryną (OR=0,452, 95% CI: 0,253-0,816, p=0,008). Inne istotne czynniki wpływające na ryzyko zdarzeń niepożądanych obejmowały wiek (OR=1,015, p=0,003), płeć żeńską (OR=0,503, p=0,009, czynnik ochronny), wyjściowy stan zdrowia (OR=0,951, p=0,004), cukrzycę (OR=1,608, p=0,028), przebyty zawał mięśnia sercowego (OR=2,107, p=0,002) i palenie tytoniu (OR=1,806, p=0,019).

Jak mechanizm działania DAPT wpływa na lepszą ochronę przeszczepów?

Mechanizm korzystnego działania DAPT prawdopodobnie wiąże się z bardziej efektywnym hamowaniem agregacji płytek krwi. Klopidogrel, antagonista receptora ADP, działa synergistycznie z aspiryną, zapewniając silniejszy efekt przeciwpłytkowy. Hamując różne szlaki aktywacji płytek, DAPT obniża poziom tromboksanu B2 i zwiększa zahamowanie agregacji płytek, co odzwierciedla znaczący spadek PRI w grupie DAPT. Ten kompleksowy efekt przeciwpłytkowy prawdopodobnie zapobiega okluzji, szczególnie w przeszczepach żylnych (SVG), które są bardziej podatne na zakrzepicę ze względu na ich natywne protrombotyczne środowisko śródbłonkowe w porównaniu z przeszczepami tętniczymi.

Co dalej? Wyzwania i perspektywy dla DAPT po CABG?

Badanie to sugeruje, że DAPT może być skuteczniejsza niż monoterapia aspiryną w zapobieganiu okluzji przeszczepów, szczególnie żylnych, w pierwszym miesiącu po CABG. Korzyści te należy jednak rozważyć w kontekście zwiększonego ryzyka drobnych krwawień. Wyniki wskazują na potrzebę indywidualizacji strategii przeciwpłytkowej u pacjentów po CABG, z uwzględnieniem czynników ryzyka takich jak cukrzyca, przebyty zawał i palenie tytoniu.

Ważnym aspektem optymalizacji korzyści z DAPT jest zmienność międzyosobnicza w odpowiedzi na klopidogrel, na którą silny wpływ mają polimorfizmy genetyczne – szczególnie te w enzymie CYP2C19. Allele utraty funkcji CYP2C19 są związane ze zmniejszonym tworzeniem aktywnego metabolitu klopidogrelu, co prowadzi do zmniejszonego hamowania płytek i wyższego wskaźnika niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych po interwencjach wieńcowych, w tym CABG. Wcześniejsze badania wykazały, że strategia doboru leków przeciwpłytkowych w oparciu o genotyp może poprawić wyniki u pacjentów z polimorfizmami CYP2C19 poprzez identyfikację osób, które mogą odnieść korzyści z alternatywnych inhibitorów P2Y12, takich jak prasugrel lub tikagrelor.

Ograniczenia badania obejmują jego retrospektywny charakter, stosunkowo krótki okres obserwacji (1 miesiąc) oraz koncentrację wyłącznie na klopidogrelu jako inhibitorze P2Y12, bez oceny nowszych leków przeciwpłytkowych. Potrzebne są dalsze badania z dłuższym okresem obserwacji, aby potwierdzić długoterminowe korzyści i bezpieczeństwo DAPT po CABG.

Podsumowanie

Retrospektywne badanie kohortowe przeprowadzone na grupie 234 pacjentów po operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) wykazało wyższą skuteczność podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT) w porównaniu z monoterapią aspiryną. W grupie DAPT zaobserwowano istotnie niższy odsetek okluzji przeszczepów żylnych (17,09%) w porównaniu z grupą ASA (29,06%). Terapia DAPT wiązała się z korzystniejszymi parametrami laboratoryjnymi, w tym niższymi poziomami tromboksanu B2 oraz wyższym wskaźnikiem zahamowania agregacji płytek. Analiza regresji logistycznej potwierdziła, że leczenie DAPT zmniejsza ryzyko zdarzeń niepożądanych. Mimo obserwowanych korzyści, w grupie DAPT odnotowano częstsze występowanie drobnych krwawień. Wyniki sugerują potrzebę indywidualizacji strategii przeciwpłytkowej u pacjentów po CABG, z uwzględnieniem czynników ryzyka oraz zmienności genetycznej w odpowiedzi na klopidogrel.