Klopidogrel vs aspiryna u pacjentów z CKD – wyniki badania HOST-EXAM

Czy klopidogrel jest lepszy od aspiryny u pacjentów z CKD?

Wyniki badania HOST-EXAM wskazują na korzyści ze stosowania klopidogrelu w porównaniu z aspiryną u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek po PCI

Przewlekła choroba nerek (CKD) stanowi uznany czynnik ryzyka chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, co wynika z jej związku ze zwiększonym ryzykiem zdarzeń zakrzepowych i krwotocznych. Zwiększone ryzyko powikłań hemostatycznych o przeciwstawnych charakterystykach można wyjaśnić dysfunkcją płytek krwi i kaskady krzepnięcia enzymatycznego u pacjentów z CKD. Dlatego optymalny wybór długoterminowej terapii przeciwpłytkowej ma kluczowe znaczenie u pacjentów z CKD, którzy przeszli przezskórną interwencję wieńcową (PCI).

Jak zaprojektowano badanie HOST-EXAM i jakie punkty końcowe uwzględniono?

Niedawno opublikowane badanie HOST-EXAM (Harmonizing Optimal Strategy for Treatment of Coronary Artery Stenosis-Extended Antiplatelet Monotherapy) wykazało przewagę klopidogrelu nad aspiryną jako długoterminowej monoterapii w profilaktyce wtórnej po PCI z zastosowaniem stentów uwalniających leki. Monoterapia klopidogrelem zmniejszała zarówno ryzyko zakrzepowe, jak i krwotoczne w porównaniu z monoterapią aspiryną. Jednakże do tej pory nie było wiadomo, czy te korzystne efekty utrzymują się u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek oraz czy istnieje jakakolwiek interakcja między efektem leczenia a współczynnikiem filtracji kłębuszkowej.

W analizie post hoc badania HOST-EXAM oceniono efekty leczenia klopidogrelem w porównaniu z monoterapią aspiryną w zależności od funkcji nerek. Badanie HOST-EXAM było inicjowanym przez badaczy, randomizowanym, wieloośrodkowym, prospektywnym, otwartym badaniem przeprowadzonym w 37 ośrodkach w Korei Południowej. Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku ≥20 lat, którzy przyjmowali aspirynę plus dowolny inhibitor P2Y₁₂ bez jakichkolwiek zdarzeń klinicznych przez 6 do 18 miesięcy po pomyślnym PCI z zastosowaniem stentów uwalniających leki. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej klopidogrel (75 mg raz dziennie) lub aspirynę (100 mg raz dziennie) jako pojedynczą podtrzymującą terapię przeciwpłytkową.

Pierwotny punkt końcowy zdefiniowano jako złożony punkt końcowy obejmujący zgon z jakiejkolwiek przyczyny, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu, ponowne przyjęcie do szpitala z powodu ostrego zespołu wieńcowego i poważne powikłania krwotoczne, definiowane jako krwawienie typu 3 lub 5 według Bleeding Academic Research Consortium w ciągu 24-miesięcznego okresu obserwacji. Drugorzędne punkty końcowe obejmowały złożony punkt końcowy zakrzepowy, definiowany jako zgon z przyczyn sercowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar niedokrwienny, ponowne przyjęcie do szpitala z powodu ostrego zespołu wieńcowego oraz pewna lub prawdopodobna zakrzepica w stencie, a także jakiekolwiek krwawienie, definiowane jako krwawienie typu ≥2 według Bleeding Academic Research Consortium.

Jakie są kluczowe wyniki i ryzyko zdarzeń klinicznych w zależności od funkcji nerek?

Wśród 5438 pacjentów włączonych do badania HOST-EXAM w okresie od 26 marca 2014 r. do 29 maja 2018 r., pełne dane do obliczenia eGFR były dostępne u 4844 pacjentów. Średni eGFR w całej populacji wynosił 89,4 ± 19,5 ml/min na 1,73 m², a 508 (10,5%) pacjentów miało CKD (definiowane jako eGFR < 60 ml/min na 1,73 m²). Średni eGFR wynosił 44,4 ± 14,6 ml/min na 1,73 m² i 89,9 ± 13,6 ml/min na 1,73 m² odpowiednio w grupach CKD i non-CKD. Pacjenci z CKD byli starsi, częściej byli kobietami, aktualnymi palaczami i mieli wyższą częstość występowania różnych chorób współistniejących, w tym cukrzycy, cukrzycy insulinozależnej i nadciśnienia tętniczego. Pacjenci z CKD częściej mieli w wywiadzie incydent sercowo-naczyniowy, chorobę pnia lewej tętnicy wieńcowej i chorobę wielonaczyniową.

W okresie badania wynoszącym 24 miesiące, skumulowana częstość występowania pierwotnego punktu końcowego była znacznie wyższa w grupie CKD w porównaniu z grupą non-CKD (11,7% w porównaniu z 6,0%; hazard ratio [HR], 2,01 [95% CI, 1,51–2,67]; P < 0,001). CKD było również związane z wyższym ryzykiem złożonego punktu końcowego zakrzepowego (HR, 1,74 [95% CI, 1,21-2,50]; P = 0,003), jakiegokolwiek krwawienia (HR, 2,82 [95% CI, 1,88-4,22]; P < 0,001), zgonu z jakiejkolwiek przyczyny (HR, 3,99 [95% CI, 2,44-6,53]; P < 0,001) i zgonu z przyczyn sercowych (HR, 7,47 [95% CI, 3,35-16,68]; P < 0,001). Po skorygowaniu o różnice w charakterystyce klinicznej wyniki były podobne i zgodne z analizą jednowymiarową.

Gdy pacjenci zostali podzieleni na 3 grupy według funkcji nerek, 2353 (48,6%) było w grupie o prawidłowej funkcji nerek (eGFR ≥ 90 ml/min na 1,73 m²), 1983 (40,9%) było w grupie z łagodną dysfunkcją nerek (eGFR 60-90 ml/min na 1,73 m²), a 508 (10,5%) było w grupie z umiarkowaną do ciężkiej dysfunkcją nerek (eGFR < 60 ml/min na 1,73 m²). Zaobserwowano wzrost liczby zdarzeń klinicznych wraz z pogorszeniem funkcji nerek (punkt końcowy pierwotny: 5,3% vs 6,9% vs 11,7%, P dla trendu < 0,001; punkt końcowy zakrzepowy: 3,9% vs 4,5% vs 7,1%, P dla trendu = 0,008; jakiekolwiek krwawienie: 2,1% vs 2,6% vs 6,4%, P dla trendu < 0,001).

Związek między ciągłymi wartościami eGFR a ryzykiem zdarzeń klinicznych również wykazał, że ryzyko zdarzeń klinicznych znacząco wzrastało wraz ze spadkiem eGFR (skorygowany HR dla pierwotnego punktu końcowego na każde 10 ml/min na 1,73 m² spadku eGFR: 1,09 [95% CI, 1,03-1,16]; skorygowany HR dla punktu końcowego zakrzepowego na każde 10 ml/min na 1,73 m² spadku eGFR: 1,08 [95% CI, 1,01-1,17]; skorygowany HR dla jakiegokolwiek krwawienia na każde 10 ml/min na 1,73 m² spadku eGFR: 1,12 [95% CI, 1,03-1,23]).

W grupie CKD pierwotny punkt końcowy wystąpił u 13,4% (32 pacjentów) w grupie aspiryny i 10,1% (26 pacjentów) w grupie klopidogrelu (HR, 0,74 [95% CI, 0,44-1,25]; P = 0,264). W grupie non-CKD częstość występowania pierwotnego punktu końcowego wynosiła 7,0% i 5,1% odpowiednio w grupach aspiryny i klopidogrelu (HR, 0,71 [95% CI, 0,56-0,91]; P = 0,007). Liczba pacjentów, których należy leczyć (NNT) klopidogrelem zamiast aspiryny, aby zapobiec jednemu pierwotnemu punktowi końcowemu, wynosiła 33 dla grupy CKD i 50 dla grupy non-CKD. Nie stwierdzono istotnej interakcji między efektem leczenia a obecnością CKD (P dla interakcji = 0,889). Wyniki były podobne dla punktu końcowego zakrzepowego (grupa CKD: HR, 0,69 [95% CI, 0,35-1,34]; P = 0,269; grupa non-CKD: HR, 0,67 [95% CI, 0,50-0,91]; P = 0,010, P dla interakcji = 0,963) i jakiegokolwiek krwawienia (grupa CKD: HR, 0,77 [95% CI, 0,38-1,56]; P = 0,466; grupa non-CKD: HR, 0,60 [95% CI, 0,40-0,90]; P = 0,014; P dla interakcji = 0,548).

Nie stwierdzono istotnych interakcji między statusem CKD a efektami leczenia dla żadnego z innych wyników (wszystkie P dla interakcji > 0,10). Analizy per-protocol dały wyniki podobne do analiz intention-to-treat dla pierwotnego punktu końcowego i drugorzędowych punktów końcowych. Efekty leczenia klopidogrelem w porównaniu do aspiryny analizowano również według stopnia dysfunkcji nerek (prawidłowa funkcja nerek, łagodna dysfunkcja nerek oraz umiarkowana do ciężkiej dysfunkcji nerek). Nie stwierdzono istotnej interakcji między stopniem dysfunkcji nerek a strategią leczenia w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego (P dla interakcji = 0,570), punktu końcowego zakrzepowego (P dla interakcji = 0,978) i jakiegokolwiek krwawienia (P dla interakcji = 0,161).

Według analizy bayesowskiej, prawdopodobieństwo, że klopidogrel jest lepszy od aspiryny dla pierwotnego punktu końcowego, wynosiło 99% w grupie z prawidłową funkcją nerek (ryzyko względne, 0,67 [95% najwyższy przedział gęstości posteriori, 0,45-0,91]), 93% w grupie z łagodną dysfunkcją nerek (ryzyko względne, 0,79 [95% najwyższy przedział gęstości posteriori, 0,54-1,05]) i 88% w grupie z umiarkowaną do ciężkiej dysfunkcją nerek (ryzyko względne, 0,78 [95% najwyższy przedział gęstości posteriori, 0,42-1,16]). Prawdopodobieństwo, że klopidogrel jest lepszy dla punktu końcowego zakrzepowego, wynosiło 96%, 97% i 87% odpowiednio w grupach z prawidłową funkcją nerek, łagodną dysfunkcją nerek i umiarkowaną do ciężkiej dysfunkcją nerek. Dla jakiegokolwiek krwawienia wynosiło ono odpowiednio 100%, 80% i 78% w 3 grupach.

Czy nowe badania zmieniają podejście do antypłytkowej terapii u pacjentów po PCI?

Odsetek pacjentów z CKD poddawanych PCI rośnie ze względu na wysoką częstość występowania choroby wieńcowej u tych pacjentów, starzejące się społeczeństwo i rosnącą częstość występowania chorób współistniejących, w tym cukrzycy, nadciśnienia tętniczego i otyłości. Istnieje niewiele badań klinicznych porównujących farmakoterapię po PCI u pacjentów z CKD, ale kilka badań rejestrowych wykazało, że CKD jest związane z niekorzystnymi zdarzeniami klinicznymi u takich pacjentów.

W badaniu PROMETHEUS (Prasugrel or Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes at High Thrombotic Risk), CKD było istotnie związane z wyższym ryzykiem zarówno poważnych zdarzeń sercowych, jak i krwawień w ciągu 1 roku. Interesujące jest, że CKD jest współczynnikiem ryzyka zarówno dla zdarzeń niedokrwiennych, jak i krwawień, które są uważane za mające przeciwstawne charakterystyki. Wśród różnych zdarzeń zakrzepowych, CKD było związane z wyższym ryzykiem zgonu z przyczyn sercowych i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, które są najbardziej śmiertelnymi wynikami. W szczególności, CKD wykazało silny związek ze zgonem z przyczyn sercowych, nawet po skorygowaniu o inne współzmienne. Ponadto, zgon z przyczyn sercowych stanowił prawie połowę wszystkich zgonów (11/23) u pacjentów z CKD, podczas gdy zgon z przyczyn sercowych stanowił tylko około jednej czwartej wszystkich zgonów (13/51) u pacjentów bez CKD.

Leki przeciwpłytkowe są jednymi z najważniejszych leków zapobiegających niekorzystnym zdarzeniom u pacjentów z chorobą wieńcową. Ponieważ pacjenci, którzy przechodzą PCI, są wskazani do dożywotniej terapii przeciwpłytkowej, znalezienie optymalnego leku jest szczególnie ważne. Wśród różnych leków przeciwpłytkowych, aspiryna i klopidogrel są od dawna stosowane u pacjentów z ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Jednak przed badaniem HOST-EXAM nie było badania porównującego tradycyjnie stosowaną aspirynę i klopidogrel jako właściwą monoterapię w okresie przewlekłego utrzymania u pacjentów, którzy przeszli stentowanie wieńcowe.

Chociaż badanie CAPRIE (Clopidogrel Versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) wykazało, że klopidogrel był bardziej skuteczny niż aspiryna w zmniejszaniu poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z miażdżycową chorobą naczyniową, nie koncentrowało się ono na pacjentach, którzy przeszli PCI i zostało przeprowadzone przed erą statyn o “wysokiej dawce, wysokiej intensywności”. W badaniu HOST-EXAM, najbardziej współczesnym badaniu porównującym długoterminową podtrzymującą monoterapię przeciwpłytkową w dedykowanej populacji PCI, klopidogrel był lepszy od aspiryny w zmniejszaniu ryzyka zarówno zdarzeń zakrzepowych, jak i krwotocznych.

Działanie leków przeciwpłytkowych może być wpływane przez zmianę funkcji nerek, ponieważ funkcja płytek krwi i enzymatyczna kaskada krzepnięcia mogą być wpływane przez funkcję nerek. W połączeniu z trombogennymi i krwotocznymi cechami u pacjentów z CKD, trudno jest przewidzieć ostateczny efekt leków przeciwpłytkowych dostosowany do upośledzonej funkcji nerek. Na przykład, podbadanie CKD badania CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) wykazało, że klopidogrel zmniejszał ryzyko zdarzeń zakrzepowych u pacjentów z prawidłową funkcją nerek, ale nie u pacjentów z łagodną do umiarkowanej CKD. Dlatego ważne jest, aby zbadać, czy korzyści obserwowane w głównym badaniu są spójne i utrzymują się u pacjentów z CKD lub u pacjentów z dysfunkcją nerek.

W tym podbadaniu, grupa klopidogrelu miała liczbowo niższe wskaźniki niekorzystnych wyników, w tym pierwotnego złożonego punktu końcowego, złożonego punktu końcowego zakrzepowego i jakiegokolwiek krwawienia w porównaniu z grupą aspiryny zarówno w grupie CKD, jak i non-CKD. Chociaż różnica nie osiągnęła istotności statystycznej, nie stwierdzono istotnej interakcji między efektem leczenia a statusem CKD dla żadnego z wyników.

Niedawno badanie COMPASS (Cardiovascular Outcomes for People Using Anticoagulation Strategies) wykazało, że podwójna inhibicja szlaku z małą dawką riwaroksabanu (2,5 mg dwa razy dziennie) i aspiryną w porównaniu z samą aspiryną wykazała lepsze wyniki sercowo-naczyniowe (złożone z zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, udaru mózgu lub zawału mięśnia sercowego) u pacjentów ze stabilną chorobą sercowo-naczyniową kosztem zwiększonego ryzyka poważnego krwawienia. Nasze ustalenia dotyczące niższego krwawienia przy stosowaniu klopidogrelu zamiast aspiryny mogłyby otworzyć możliwość podwójnej inhibicji szlaku przy użyciu klopidogrelu zamiast aspiryny. Oczywiście, nie wiadomo, jak riwaroksaban będzie oddziaływał z klopidogrelem, i potrzebne będą dalsze badania, aby sprawdzić, czy mogłaby to być wykonalna opcja dla profilaktyki wtórnej u pacjentów z wysokim ryzykiem niedokrwiennym.

Jak przekuć wyniki badań w praktykę kliniczną?

Badanie to miało kilka ograniczeń. Po pierwsze, randomizacja w badaniu HOST-EXAM nie była stratyfikowana według statusu CKD, co mogło spowodować pewną nierównowagę między losowo przydzielonymi grupami wśród pacjentów z CKD. Po drugie, ze względu na ograniczenie analizy podgrup, grupa CKD miała niedostateczną moc statystyczną, aby wyciągnąć jakiekolwiek ostateczne wnioski na temat lepszego efektu klopidogrelu w porównaniu z aspiryną na wyniki kliniczne. Dlatego nasze wyniki powinny być interpretowane ostrożnie i uważane co najwyżej za generujące hipotezy. Po trzecie, do zdefiniowania CKD wykorzystano wyjściową funkcję nerek, a zatem wszelkie zmiany w funkcji nerek w okresie badania nie zostały uwzględnione w analizie. Po czwarte, wartość prognostyczna ciągłego eGFR w każdej grupie klopidogrelu i aspiryny nie mogła być zbadana ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z CKD. Będziemy potrzebować dalszych badań w dedykowanej populacji CKD, aby określić optymalną strategię przewlekłej podtrzymującej terapii przeciwpłytkowej u pacjentów z CKD poddawanych PCI.

Podsumowując, u pacjentów wymagających przewlekłej podtrzymującej monoterapii przeciwpłytkowej po odpowiednim czasie trwania podwójnej terapii przeciwpłytkowej po PCI, ryzyko zdarzeń zakrzepowych i krwotocznych było znacznie wyższe u osób z CKD w porównaniu z osobami bez CKD. Nie stwierdzono istotnych różnic w efekcie leczenia klopidogrelem w porównaniu z aspiryną w zależności od wyjściowej funkcji nerek.

Wyniki te mają istotne implikacje kliniczne, sugerując, że klopidogrel może być preferowany w stosunku do aspiryny w długoterminowej profilaktyce wtórnej, niezależnie od wyjściowej funkcji nerek. Biorąc pod uwagę wysoki odsetek pacjentów z CKD poddawanych PCI oraz zwiększone ryzyko zarówno zdarzeń niedokrwiennych, jak i krwotocznych w tej populacji, wyniki te mogą pomóc w optymalizacji strategii leczenia przeciwpłytkowego u tych pacjentów wysokiego ryzyka.

Podsumowanie

Badanie HOST-EXAM przeprowadzone na grupie 4844 pacjentów wykazało istotną przewagę klopidogrelu nad aspiryną w długoterminowej monoterapii przeciwpłytkowej u osób po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W grupie pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (CKD) zaobserwowano wyższe ryzyko powikłań zarówno zakrzepowych, jak i krwotocznych w porównaniu z pacjentami bez CKD. Klopidogrel okazał się skuteczniejszy od aspiryny w redukcji zdarzeń niepożądanych, niezależnie od wyjściowej funkcji nerek. Liczba pacjentów wymagających leczenia klopidogrelem zamiast aspiryną (NNT) dla zapobieżenia jednemu pierwotnemu punktowi końcowemu wynosiła 33 dla grupy CKD i 50 dla grupy bez CKD. Wyniki badania sugerują, że klopidogrel powinien być preferowanym lekiem w długoterminowej profilaktyce wtórnej u pacjentów po PCI, bez względu na funkcję nerek.

Bibliografia

Kang Jeehoon, Park Sang‐Hyeon, Park Kyung Woo, Koo Bon‐Kwon, Lee Huijin, Han Minju, Hwang Doyeon, Yang Han‐Mo, Chae In‐Ho, Shin Won‐Yong, Oh Ju Hyeon, Kim Yong Hoon, Park Tae‐Ho, Kim Bum Soo, Han Jung‐Kyu, Shin Eun‐Seok and Kim Hyo‐Soo. Clopidogrel Versus Aspirin as Chronic Maintenance Antiplatelet Monotherapy in Patients After Percutaneous Coronary Intervention With Chronic Kidney Disease: A Post Hoc Analysis of the HOST‐EXAM Trial. Journal of the American Heart Association: Cardiovascular and Cerebrovascular Disease 2024, 13, 1296-1305. DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.124.035269.