Insulinooporność a skuteczność tikagreloru po udarze – analiza CHANCE-2

Czy insulinooporność wpływa na skuteczność terapii przeciwpłytkowej po udarze?

Dualna terapia przeciwpłytkowa z inhibitorami P2Y₁₂ i kwasem acetylosalicylowym (ASA) stanowi fundament wtórnej prewencji udaru u pacjentów po ostrym niewielkim udarze lub przemijającym ataku niedokrwiennym (TIA). Jednak pacjenci ze słabą odpowiedzią na leczenie przeciwpłytkowe pozostają w grupie wysokiego ryzyka nawrotu udaru. Analiza post hoc badania CHANCE-2 wykazała, że insulinooporność – mierzona za pomocą szacowanego wskaźnika dyspozycji glukozy (eGDR) – może być kluczowym czynnikiem modyfikującym skuteczność terapii tikagrelorem w porównaniu z klopidogrelem u nosicieli alleli utraty funkcji CYP2C19.

Insulina antagonizuje działanie agonistów płytek krwi, takich jak kolagen, adenozynodifosforan czy epinefryna, poprzez aktywację białka G hamującego przez substrat receptora insuliny 1. Insulinooporność odzwierciedla zaburzenia przekazywania sygnału insulinowego, co prowadzi do osłabienia insulinowego hamowania aktywacji płytek i w konsekwencji zwiększonej reaktywności płytkowej. Dane kliniczne wskazują, że insulinooporność jest niezależnym czynnikiem prognostycznym rozwoju oporności na leki przeciwpłytkowe u pacjentów po niedawnym niewielkim udarze niedokrwiennym lub TIA.

Jak zaprojektowano badanie CHANCE-2?

Badanie CHANCE-2 było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniem kontrolowanym placebo, zaprojektowanym w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa dualnej terapii przeciwpłytkowej tikagrelorem–ASA w porównaniu z klopidogrelem–ASA u pacjentów z niewielkim udarem lub TIA, będących nosicielami mutacji utraty funkcji CYP2C19. Do badania włączano pacjentów w wieku ≥40 lat z ostrym niewielkim udarem (wynik w skali NIHSS ≤3) lub wysokiego ryzyka TIA (wynik ABCD² ≥4), u których możliwe było rozpoczęcie leczenia w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów.

W ramach obecnej analizy post hoc uwzględniono 4954 pacjentów z danymi niezbędnymi do obliczenia eGDR (wykluczono około 20% uczestników z brakującymi danymi HbA_1c). Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej tikagrelor (180 mg dawka nasycająca w pierwszym dniu, następnie 90 mg 2 razy dziennie przez 90 dni plus placebo klopidogrelu) lub klopidogrel (300 mg dawka nasycająca w pierwszym dniu, następnie 75 mg dziennie przez 90 dni plus placebo tikagreloru). Wszyscy pacjenci otrzymywali ASA przez 21 dni (75–300 mg dawka nasycająca w pierwszym dniu, następnie 75 mg dziennie).

Kogo włączono do analizy?

Mediana wieku włączonych pacjentów wynosiła 65,0 lat (IQR: 57,1–71,7), a 34,4% stanowiły kobiety. 3122 pacjentów (63,0%) zakwalifikowano do grupy wysokiej insulinooporności (eGDR <8 mg/kg/min), natomiast 1832 pacjentów (37,0%) do grupy niskiej insulinooporności (eGDR ≥8 mg/kg/min). Charakterystyka wyjściowa nie różniła się istotnie między grupami tikagreloru–ASA i klopidogrelu–ASA w obrębie kategorii insulinooporności.

Pacjenci z wysoką insulinoopornością częściej cierpieli na nadciśnienie tętnicze (94% vs 6,6% w grupie niskiej insulinooporności) i cukrzycę (32% vs 15%). Mediana HbA_1c wynosiła 6,1% w grupie wysokiej insulinooporności vs 5,7% w grupie niskiej insulinooporności. Mediana BMI była wyższa u pacjentów z wysoką insulinoopornością (25,0 vs 23,6 kg/m²).

Jakie były wyniki pierwszorzędowego punktu końcowego?

Pierwszorzędowy punkt końcowy – nowy udar niedokrwienny lub krwotoczny w ciągu 90 dni – wystąpił u 7,7% pacjentów w grupie tikagreloru–ASA i 7,7% pacjentów w grupie klopidogrelu–ASA wśród chorych z wysoką insulinoopornością (HR 0,96; 95% CI: 0,74–1,24). Natomiast w grupie niskiej insulinooporności nawrót udaru odnotowano u 3,9% pacjentów leczonych tikagrelorem–ASA vs 7,8% pacjentów otrzymujących klopidogrel–ASA (HR 0,52; 95% CI: 0,34–0,79; p dla interakcji = 0,01).

„Tikagrelor–ASA znacząco zmniejszył ryzyko nawrotu udaru w ciągu 90 dni u pacjentów z niską insulinoopornością, podczas gdy nie zaobserwowano takiej korzyści w grupie wysokiej insulinooporności” – piszą autorzy badania. Analiza eGDR jako zmiennej ciągłej wykazała, że każdy wzrost eGDR o 1 jednostkę wiązał się z 8,3% spadkiem HR dla 90-dniowego udaru w terapii tikagrelorem–ASA w porównaniu z klopidogrelem–ASA (p dla interakcji = 0,03).

Czy zaobserwowano podobne trendy w drugorzędowych punktach końcowych?

Drugorzędowe punkty końcowe potwierdziły trend zaobserwowany w pierwszorzędowym punkcie końcowym. Nawrót udaru w ciągu 30 dni wystąpił u 3,4% pacjentów leczonych tikagrelorem–ASA vs 7,2% w grupie klopidogrelu–ASA w grupie niskiej insulinooporności (HR 0,49; 95% CI: 0,31–0,76; p dla interakcji = 0,01). W grupie wysokiej insulinooporności różnica nie była istotna (6,0% vs 6,0%; HR 0,97; 95% CI: 0,73–1,30).

Złożone zdarzenia naczyniowe (udar, TIA, zawał mięśnia sercowego lub zgon naczyniowy) w ciągu 90 dni wystąpiły u 5,5% pacjentów w grupie tikagreloru–ASA vs 9,2% w grupie klopidogrelu–ASA w grupie niskiej insulinooporności (HR 0,62; 95% CI: 0,43–0,89). Podobnie, udar niedokrwienny w ciągu 90 dni wystąpił u 3,8% vs 7,6% pacjentów (HR 0,52; 95% CI: 0,34–0,79; p dla interakcji = 0,01).

Czy tikagrelor zwiększał ryzyko krwawień?

Pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa – ciężkie lub umiarkowane krwawienie według kryteriów GUSTO w ciągu 90 dni – wystąpił z podobną częstością w obu grupach terapeutycznych, niezależnie od poziomu eGDR. Jakiekolwiek krwawienie wystąpiło częściej w grupie tikagreloru–ASA niż w grupie klopidogrelu–ASA (6,0% vs 3,0% w grupie wysokiej insulinooporności; 4,9% vs 2,0% w grupie niskiej insulinooporności), jednak różnice te nie były zależne od statusu insulinooporności (p dla interakcji = 0,5).

Zgony w ciągu 90 dni wystąpiły u 0,4% pacjentów w grupie tikagreloru–ASA vs 0,5% w grupie klopidogrelu–ASA w grupie wysokiej insulinooporności oraz u 0,2% vs 0,4% w grupie niskiej insulinooporności (p dla interakcji = 0,6). Wyniki te potwierdzają, że korzyść z tikagreloru–ASA u pacjentów z niską insulinoopornością nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poważnych zdarzeń niepożądanych.

Dlaczego insulinooporność wpływa na odpowiedź na leczenie przeciwpłytkowe?

Insulinooporność nasila reaktywność płytek krwi poprzez kilka mechanizmów. Płytki krwi są celami dla insuliny, która oddziałuje z własnym receptorem na powierzchni płytki, prowadząc do utraty aktywności białka G_i. Insulinooporność zwiększa reaktywność płytkową poprzez bezpośrednie działanie oraz promowanie glikacji białek płytkowych na powierzchni płytek. Dodatkowo, płytki od osób z insulinoopornością wykazują zmniejszoną wrażliwość na tlenek azotu i prostacyklinę, które są produkowane przez nienaruszony śródbłonek i spowalniają aktywację płytek poprzez zwiększenie wewnątrzpłytkowych stężeń cyklicznych nukleotydów.

Dane kliniczne coraz częściej potwierdzają związek między insulinoopornością a niepowodzeniem terapii przeciwpłytkowej. Oporność na klopidogrel była częstsza u pacjentów z cukrzycą niż u osób bez cukrzycy i najwyższa u pacjentów wymagających terapii insuliną. Zmniejszona wrażliwość na insulinę zwiększa aktywność szlaku sygnalizacyjnego P2Y₁₂, potencjalnie ograniczając skuteczność terapeutyczną antagonistów receptora P2Y₁₂, w tym klopidogrelu i tikagreloru. Klopidogrel jako prolek wymaga konwersji metabolicznej przez cytochrom P450 w wątrobie, co dodatkowo ogranicza jego skuteczność u nosicieli alleli utraty funkcji CYP2C19.

Co to oznacza dla codziennej praktyki klinicznej?

Wyniki badania sugerują, że ocena insulinooporności za pomocą eGDR – parametru obliczanego na podstawie rutynowych danych klinicznych (BMI, nadciśnienie tętnicze, HbA_1c) – może pomóc w identyfikacji pacjentów, którzy odniosą największą korzyść z terapii tikagrelorem–ASA zamiast klopidogrelem–ASA. U pacjentów z niską insulinoopornością (eGDR ≥8 mg/kg/min) tikagrelor–ASA zmniejsza ryzyko nawrotu udaru o prawie połowę bez zwiększenia ryzyka krwawień.

Potencjalny mechanizm leżący u podstaw tych ustaleń może wynikać z synergicznej relacji między prozakrzepowymi efektami insulinooporności a przeciwzakrzepowymi efektami dualnej terapii przeciwpłytkowej. Insulinooporność prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego i dysfunkcji śródbłonka, ułatwiając tworzenie komórek piankowatych w inicjacji miażdżycy i promując niestabilną blaszkę miażdżycową. Dodatkowo, insulinooporność wpływa na adhezję, aktywację i agregację płytek, które są związane ze zwężeniem lub niedrożnością tętnic i uczestniczą w nawrocie udaru.

Jakie są ograniczenia tej analizy?

Autorzy nie byli w stanie wykorzystać oceny insulinooporności metodą HOMA-IR ani testu zaciskowego z hiperinsulimemią do pomiaru insulinooporności. Jednak eGDR wykazał wysoką korelację z HOMA i był dobrym surogat wskaźnikiem insulinooporności. Wykluczono około 20% pacjentów z brakującymi danymi do obliczenia eGDR, jednak większość charakterystyk wyjściowych i pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności nie różniły się istotnie między wykluczonym a włączonym do badania.

Ponieważ jest to analiza post hoc, wyniki powinny być traktowane jako generujące hipotezy i wymagają potwierdzenia w innych badaniach. Wykluczenie pacjentów z brakującymi danymi mogło prowadzić do potencjalnego błędu selekcji, dlatego wyniki wymagają dalszej walidacji w prospektywnych badaniach klinicznych zaprojektowanych specjalnie w celu oceny roli insulinooporności w doborze terapii przeciwpłytkowej.

Czy eGDR może stać się narzędziem do indywidualizacji terapii przeciwpłytkowej?

Analiza post hoc badania CHANCE-2 wykazała, że u nosicieli alleli utraty funkcji CYP2C19 z niewielkim udarem lub TIA pacjenci z niską insulinoopornością mieli niższe ryzyko nawrotu udaru bez zwiększenia ryzyka krwawień przy leczeniu tikagrelorem–ASA w porównaniu z klopidogrelem–ASA. Insulinooporność, obliczana za pomocą kilku wygodnych parametrów (BMI, nadciśnienie tętnicze, HbA_1c), może być wykorzystana do kierowania indywidualizowaną terapią przeciwpłytkową w praktyce klinicznej. Wyniki sugerują, że eGDR jako prosty, dostępny biomarker może pomóc lekarzom w identyfikacji pacjentów, u których tikagrelor–ASA będzie bardziej skuteczny niż klopidogrel–ASA. Szczególnie istotne jest to u nosicieli mutacji CYP2C19 z niską insulinoopornością, gdzie korzyść z tikagreloru jest najbardziej wyraźna. Jednak biorąc pod uwagę charakter analizy post hoc, konieczne są dalsze badania prospektywne w celu potwierdzenia tej hipotezy i implementacji eGDR jako narzędzia do stratyfikacji ryzyka i personalizacji terapii przeciwpłytkowej w wtórnej prewencji udaru.