Genotypowanie CYP2C19 przed klopidogrelem – nowe standardy UK CERSI

Czy genotypowanie CYP2C19 powinno stać się standardem przed podaniem klopidogrelu?

Klopidogrel to jeden z najczęściej stosowanych leków antyagregacyjnych w prewencji wtórnej zdarzeń zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu i chorobą tętnic obwodowych. Jako prolek wymaga enzymatycznej konwersji do aktywnego metabolitu tiolowego, za którą odpowiada głównie izoforma CYP2C19. Tylko około 15% dawki klopidogrelu jest przekształcane w aktywną formę, a zmienność aktywności CYP2C19 wynikająca z polimorfizmów genetycznych może istotnie wpływać na odpowiedź kliniczną.

Nowe wytyczne UK CERSI-PGx (Centre of Excellence in Regulatory Science and Innovation – Pharmacogenetics) stanowią kompleksowe podejście do wdrożenia testów farmakogenetycznych w praktyce klinicznej. Dokument opracowany przez międzynarodowy zespół ekspertów zawiera szczegółowe zalecenia dotyczące momentu wykonania badania, interpretacji wyników oraz modyfikacji terapii w zależności od fenotypu metabolizera. Autorzy podkreślają, że “każdy pacjent, któremu ma zostać przepisany klopidogrel, niezależnie od wskazania klinicznego, powinien przejść badanie farmakogenetyczne w celu identyfikacji klinicznie istotnych wariantów CYP2C19”.

Jakie warianty genetyczne determinują odpowiedź na klopidogrel?

Polimorfizmy genu CYP2C19 prowadzą do powstania różnych fenotypów metabolicznych – od ultraszybkich metabolizerów (*17/*17) po ubogich metabolizerów (*2/*2, *3/*3, *2/*3). Najczęstsze allele utraty funkcji to CYP2C19*2 i *3, które powodują produkcję zdegradowanych lub niefunkcjonalnych białek. Częstość tych wariantów różni się znacząco między populacjami: allel *2 występuje u około 15% Europejczyków, 30% mieszkańców Azji Południowej i aż 60% rdzennych mieszkańców Oceanii.

Wytyczne zalecają testowanie panelu Tier 1 (niezbędnego), obejmującego CYP2C19*2, *3 i *17, oraz rozszerzonego panelu Tier 2, zawierającego dodatkowe warianty (*4, *5, *6, *7, *8, *9, *10, *35). W populacji brytyjskiej szczególnie istotne są warianty *4, *8 i *35 ze względu na ich częstość w różnych grupach etnicznych zamieszkujących Wielką Brytanię.

Czas realizacji badania laboratoryjnego nie powinien przekraczać 5 dni roboczych. Dostępne są również testy typu point-of-care, takie jak Genedrive CYP2C19 ID Kit (koszt około 104 funtów) czy Genomadix Cube (197 funtów), które pozwalają na uzyskanie wyniku w ciągu kilku godzin. NICE preferuje jednak testy laboratoryjne ze względu na większą elastyczność w wykrywaniu nowych wariantów i lepszą standaryzację.

Jak genotyp CYP2C19 wpływa na ryzyko nawrotowego udaru?

Retrospektywna analiza badania CHANCE przeprowadzonego w Chinach wykazała, że u pacjentów z pośrednią lub ubogą aktywnością metaboliczną CYP2C19 podwójna terapia antyagregacyjna (klopidogrel + aspiryna) nie dawała przewagi nad monoterapią aspiryną (9,4% vs 10,8%; HR: 0,93, 95% CI: 0,69–1,26; p=0,64). W odpowiedzi na te obserwacje przeprowadzono badanie CHANCE 2, w którym wszyscy pacjenci pochodzenia chińskiego z TIA lub drobnym udarem mózgu i obecnością allelu LOF otrzymywali ticagrelor lub klopidogrel wraz z aspiryną w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów.

Wyniki CHANCE 2 jednoznacznie potwierdziły przewagę ticagreloru: ryzyko udaru zmniejszyło się z 7,6% w grupie klopidogrelu do 6% w grupie ticagreloru (HR: 0,77; 95% CI: 0,64–0,94; p=0,008). Analiza podgrup wykazała podobną skuteczność ticagreloru zarówno u pośrednich, jak i ubogich metabolizerów CYP2C19. Należy jednak podkreślić, że w grupie ticagreloru obserwowano więcej epizodów krwawienia (5,3% vs 2,5%, HR: 2,18; 95% CI: 1,66–2,85), choć częstość ciężkich lub umiarkowanych krwawień była porównywalna (0,3%).

Meta-analiza Pan i wsp. obejmująca 15 badań z udziałem 4762 pacjentów po udarze lub TIA ze wszystkich grup etnicznych wykazała, że obecność alleli LOF (*2, *3, *8) wiązała się ze zwiększonym ryzykiem udaru w porównaniu z osobami bez alleli LOF (12% vs 5,8%; RR: 1,92, 95% CI: 1,57–2,35; p<0,001).

Szczególnie wartościowa jest meta-analiza Biswas i wsp., która objęła 28 badań (22 obserwacyjne i 6 RCT) z udziałem 9443 pacjentów. Pacjenci z allelami LOF przyjmujący klopidogrel mieli zwiększone ryzyko nawrotowego udaru (OR: 2,18, 96% CI: 1,80–2,63; p<0,00001). Co istotne, Cargnin i wsp. w ukierunkowanej meta-analizie populacji nie-wschodnioazjatyckich (8 badań, 1673 pacjentów) również potwierdzili istotny wzrost ryzyka nawrotowego udaru w grupach LOF (RR: 1,68, 95% CI: 1,04–2,71; p=0,03), w tym specyficznie w populacji europejskiej (RR: 2,69, 95% CI: 1,11–6,51, p=0,03).

Czy genotypowanie poprawia wyniki leczenia w chorobie wieńcowej?

W kontekście choroby niedokrwiennej serca kluczowe są wyniki dwóch dużych badań: TAILOR-PCI i POPular Genetics. W badaniu TAILOR-PCI złożony punkt końcowy (zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca, udar, zakrzepica w stencie, ciężkie nawracające niedokrwienie) wystąpił u 4% pacjentów w grupie z terapią dostosowaną do genotypu i u 5,9% w grupie konwencjonalnej (HR: 0,66, 95% CI: 0,43–1,02; p=0,06). Dalsza analiza uwzględniająca wszystkie zdarzenia niedokrwienne (nie tylko pierwsze) wykazała istotną redukcję w grupie z terapią ukierunkowaną genotypowo (HR: 0,61, 95% CI: 0,41–0,89; p=0,011).

Badanie POPular Genetics dowiodło, że strategia genotypowa jest nie gorsza od standardowego leczenia ticagrelorem lub prasugrellem, z jednoczesną redukcją krwawień (HR: 0,78, 95% CI: 0,61–0,98; p=0,04) w grupie z terapią ukierunkowaną genotypowo. Meta-analiza z 2022 roku, która włączyła wyniki obu tych badań, wykazała statystycznie istotną redukcję MACE po PCI przy zastosowaniu opieki ukierunkowanej genotypowo (RR: 0,60, 95% CI: 0,44–0,82, p=0,001).

W 2024 roku American Heart Association wydała oficjalne stanowisko wspierające genotypowanie klopidogrelu w chorobach sercowo-naczyniowych, podkreślając, że wszystkie meta-analizy wskazują na większą częstość zdarzeń MACE u pacjentów z allelami LOF genu CYP2C19.

Jak wdrożyć genotypowanie w codziennej praktyce klinicznej?

Udar niedokrwienny i TIA: W przypadku TIA lub drobnego udaru niedokrwiennego genotypowanie CYP2C19 należy wykonać w momencie ustalenia rozpoznania. W udarze niedrobnym – po wykluczeniu krwawienia w badaniu TK i braku bezpośredniej przyczyny zatorowo-kardiogennej. Pacjenci z udarem niedrobnym powinni otrzymać aspirynę przez 2 tygodnie, po czym należy rozpocząć klopidogrel (lub inny lek antyagregacyjny w zależności od wyniku badania genetycznego).

Choroba niedokrwienna serca: Genotypowanie CYP2C19 w CAD powinno uwzględniać: (a) ostrość prezentacji klinicznej, (b) współistniejące stosowanie doustnych antykoagulantów, (c) ryzyko krwawienia i nawrotowych zdarzeń sercowo-naczyniowych. W ostrych zespołach wieńcowych test zaleca się w momencie przyjęcia do szpitala u pacjentów, u których klopidogrel jest bardziej odpowiedni niż inne silne inhibitory P2Y12 (ze względu na wysokie ryzyko krwawienia lub współistniejące stosowanie OAC). W przewlekłych zespołach wieńcowych – przy pierwszym kontakcie z ośrodkiem specjalistycznym (np. podczas cewnikowania serca).

Choroba tętnic obwodowych: W objawowej chorobie tętnic kończyn dolnych genotypowanie należy wykonać w momencie rozpoznania, rozpoczynając aspirynę do czasu uzyskania wyniku. W krytycznym niedokrwieniu kończyny – test powinien być wykonany pilnie, a leczenie antyagregacyjne zmodyfikowane zgodnie z wynikiem. Przed planowaną rewaskularyzacją – genotypowanie należy zlecić w okresie przedoperacyjnym, aby ukierunkować terapię poprocedurową.

Wyniki genotypowania należy dokumentować w dokumentacji medycznej pacjenta, najlepiej w formie danych strukturalnych z wykorzystaniem kodów SNOMED CT (np. kod 738786005 dla ubogiego metabolizera CYP2C19). Komunikacja z lekarzami POZ jest kluczowa – powinna zawierać wynik testu CYP2C19 oraz jasne zalecenia dotyczące kontynuacji, modyfikacji lub zaprzestania stosowania klopidogrelu.

Jakie alternatywy dla klopidogrelu u pacjentów z allelami LOF?

U pośrednich metabolizerów:

• W udarze/TIA: rozważyć aspirynę 75 mg/dobę + dipiridamol MR 200 mg 2x/dobę LUB ticagrelor (180 mg dawka wysycająca, następnie 90 mg 2x/dobę) + aspiryna przez 30 dni w przypadkach wysokiego ryzyka
• W CAD: rozważyć alternatywną terapię – aspiryna 75 mg/dobę + ticagrelor 90 mg 2x/dobę LUB aspiryna 75 mg/dobę + prasugrel 10 mg/dobę przez okres zalecany w międzynarodowych wytycznych
• W PAD: rozważyć aspirynę 75 mg/dobę LUB aspirynę 75 mg/dobę + rywaroksaban 2,5 mg 2x/dobę

U ubogich metabolizerów: Należy unikać klopidogrelu. Zalecenia dotyczące terapii alternatywnej są analogiczne jak u pośrednich metabolizerów, jednak decyzja o zmianie leczenia jest bardziej kategoryczna. U normalnych, szybkich i ultraszybkich metabolizerów nie jest wymagane działanie farmakogenetyczne – klopidogrel można stosować w standardowej dawce 75 mg/dobę.

Kontrowersyjną kwestią pozostaje stosowanie podwójnej dawki klopidogrelu (150 mg/dobę) u pośrednich metabolizerów. Holenderska grupa robocza DPWG zaleca takie postępowanie u pacjentów po PCI, u których ryzyko krwawienia przy prasugrellu lub ticagreloru jest zbyt wysokie, lub u pacjentów po udarze/TIA, którzy nie tolerują połączenia aspiryny z dipirydamolem. Wytyczne CPIC i francuskie RNPGx nie rekomendują jednak tej strategii. Autorzy brytyjskich wytycznych podkreślają, że preferują stosowanie ticagreloru (gdy jest to odpowiednie) lub innych leków antyagregacyjnych niemetabolizowanych przez CYP2C19, zamiast zwiększania dawki klopidogrelu do 150 mg u pośrednich metabolizerów.

Czy genotypowanie CYP2C19 jest opłacalne ekonomicznie?

NICE przeprowadziło ocenę ekonomiczną dwóch testów point-of-care (Genedrive – 104 funty, Genomadix Cube – 197 funtów) oraz testów laboratoryjnych (139 funtów, spadające do 44 funtów przy testowaniu w partiach 55 próbek) w kontekście udaru niedokrwiennego lub TIA. Model ekonomiczny oparty na drzewie decyzyjnym dla 90 dni i modelu Markowa dla całego życia pacjenta wykazał, że testowanie pacjentów z udarem niedrobnym generowało dodatni przyrostowy wskaźnik korzyści netto (INMB) niezależnie od zastosowanej metody.

U pacjentów z drobnym udarem lub TIA INMB był niższy, ale nadal dodatni (753–1131 funtów). Koszt każdego testu musiałby być o około 1800–1920 funtów wyższy, aby testowanie przestało być opłacalne w porównaniu z brakiem testowania. NICE wyraziło preferencję dla testów laboratoryjnych ze względu na większą elastyczność w wykrywaniu nowych wariantów, łatwiejszą standaryzację zapewnienia jakości i prawdopodobne przyszłe przejście od genotypowania reaktywnego do prewencyjnego.

W kontekście CAD dostępnych jest 24 analiz ekonomicznych dotyczących genotypowania pojedynczego genu (CYP2C19), głównie z perspektywy płatników w USA. W 9 analizach strategia genotypowa dominowała wszystkie inne opcje, w 8 była najbardziej opłacalna, a w 3 uniwersalny ticagrelor okazał się najkorzystniejszy. Brak jest jednak analiz ekonomicznych odpowiednich dla brytyjskiego NHS. Dla PAD nie zidentyfikowano żadnych ocen ekonomicznych genotypowania CYP2C19.

Co oznaczają te wytyczne dla codziennej praktyki lekarskiej?

Wytyczne UK CERSI-PGx stanowią przełom w personalizacji terapii antyagregacyjnej, wprowadzając jasne zalecenia dotyczące obowiązkowego genotypowania CYP2C19 przed rozpoczęciem leczenia klopidogrelem. Pacjenci z allelami utraty funkcji, stanowiący około 28% populacji europejskiej, wymagają modyfikacji terapii ze względu na prawie dwukrotnie wyższe ryzyko nawrotowych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Wdrożenie tych zaleceń wymaga stworzenia odpowiedniej infrastruktury diagnostycznej, zapewnienia szybkiego czasu realizacji badań (maksymalnie 5 dni roboczych dla testów laboratoryjnych) oraz efektywnej komunikacji między ośrodkami specjalistycznymi a lekarzami POZ. Dowody naukowe potwierdzają zarówno skuteczność kliniczną, jak i opłacalność ekonomiczną genotypowania CYP2C19, szczególnie w kontekście udaru niedokrwiennego i choroby wieńcowej. Wprowadzenie systematycznego genotypowania CYP2C19 może znacząco poprawić bezpieczeństwo i skuteczność terapii antyagregacyjnej u milionów pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi.