Genotyp CYP2C19 a skuteczność inhibitorów P2Y12 – co warto wiedzieć?

Jak genotyp CYP2C19 wpływa na skuteczność leczenia inhibitorami P2Y12?

Badanie kohortowe przeprowadzone w wielu ośrodkach oceniło wpływ genotypu CYP2C19 na skuteczność leczenia inhibitorami P2Y₁₂ u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), ze szczególnym uwzględnieniem osób przewlekle stosujących klopidogrel.

Naukowcy przeanalizowali dane 4246 pacjentów, z których 879 (20,7%) było na przewlekłej terapii klopidogrelem, a 3367 (79,3%) nie stosowało wcześniej inhibitorów P2Y₁₂. Pacjenci zostali podzieleni na grupy według fenotypu CYP2C19: osoby z wolnym metabolizmem (PM), pośrednim metabolizmem (IM), normalnym metabolizmem (NM), szybkim metabolizmem (RM) i ultraszybkim metabolizmem (UM). Genotypowanie przeprowadzono w 5 uczestniczących instytucjach (University of North Carolina, Chapel Hill; University of Florida, Jacksonville; University of Florida, Gainesville; University of Maryland, Baltimore; University of Illinois Chicago, Chicago).

Czy pacjenci przewlekle stosujący klopidogrel są bardziej narażeni?

Pacjenci przewlekle stosujący klopidogrel charakteryzowali się wyższym profilem ryzyka – byli starsi, częściej byli to kobiety, a także częściej występowała u nich cukrzyca, nadciśnienie, dyslipidemia, niewydolność serca, choroba naczyń obwodowych, przewlekła choroba nerek, przebyty udar mózgu lub przemijające niedokrwienie mózgu, przebyty zawał mięśnia sercowego oraz wcześniejsze zabiegi rewaskularyzacji wieńcowej. Pacjenci w tej grupie rzadziej mieli wskazanie do PCI z powodu ostrego zespołu wieńcowego (67% vs 74%; p<0,001) i wyższe ryzyko krwawienia (44% vs 32% z co najmniej jednym czynnikiem wysokiego ryzyka; p<0,001).

W grupie pacjentów przewlekle stosujących klopidogrel stwierdzono wyższy odsetek poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) wynoszący 13,2 vs 8,0 zdarzeń na 100 pacjento-lat (p<0,001) oraz poważnych zdarzeń zakrzepowo-miażdżycowych (MAE) wynoszący 21,8 vs 12,3 zdarzeń na 100 pacjento-lat (p<0,001) w porównaniu z pacjentami rozpoczynającymi terapię inhibitorem P2Y₁₂. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości poważnych krwawień między tymi grupami.

Interesujące jest, że w grupie pacjentów przewlekle stosujących klopidogrel nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości MACE lub MAE pomiędzy pacjentami z fenotypem IM/PM kontynuującymi klopidogrel, pacjentami z fenotypem NM/RM/UM kontynuującymi klopidogrel oraz pacjentami, u których zastosowano prasugrel lub tikagrelor. Wśród 879 pacjentów na przewlekłej terapii klopidogrelem, 138 pacjentów z fenotypem IM/PM kontynuowało klopidogrel, 523 pacjentów z fenotypem NM/RM/UM kontynuowało klopidogrel, a 218 pacjentów przestawiono na prasugrel lub tikagrelor.

Czy fenotyp CYP2C19 wpływa na ryzyko zdarzeń u pacjentów bez wcześniejszej terapii?

Natomiast w grupie pacjentów, którzy nie stosowali wcześniej inhibitorów P2Y₁₂, osoby z fenotypem IM/PM leczone klopidogrelem miały istotnie wyższe ryzyko MACE w porównaniu z osobami z fenotypem NM/RM/UM leczonymi klopidogrelem (HR 1,68; 95% CI 1,08-2,61) oraz w porównaniu z osobami leczonymi prasugrelem lub tikagrelorem (HR 2,08; 95% CI 1,26-3,43). W tej kohorcie, 398 pacjentów z fenotypem IM/PM otrzymało klopidogrel, 1686 pacjentów z fenotypem NM/RM/UM otrzymało klopidogrel, a 1283 pacjentów leczono prasugrelem lub tikagrelorem.

Aby wykluczyć, że brak różnic w grupie przewlekle stosującej klopidogrel wynikał z wysokiego wyjściowego ryzyka u wszystkich pacjentów, badacze obliczyli wskaźnik ABCD (wiek >75 lat [4 punkty], wskaźnik masy ciała >30 kg/m² [4 punkty], przewlekła choroba nerek [3 punkty] i cukrzyca [3 punkty]). Analiza wykazała, że niezależnie od wyniku ABCD, fenotyp IM/PM wiązał się z wyższym ryzykiem zdarzeń zakrzepowo-miażdżycowych, co sugeruje, że genotyp CYP2C19 dostarcza dodatkowych informacji prognostycznych niezależnie od wskaźnika ABCD.

Czy fenotyp CYP2C19 wpływa na leczenie w ostrym zawału mięśnia sercowego?

U pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego zaobserwowano podobne zależności – brak różnic w grupie przewlekle stosującej klopidogrel oraz wyższe ryzyko u pacjentów z fenotypem IM/PM rozpoczynających leczenie klopidogrelem. W grupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, którzy wcześniej nie stosowali inhibitorów P2Y₁₂, 55% pacjentów z fenotypem IM/PM przestawiono na prasugrel lub tikagrelor, podczas gdy w grupie bez zawału odsetek ten wynosił 49% (p=0,373). W grupie pacjentów rozpoczynających leczenie inhibitorem P2Y₁₂, 67% pacjentów z fenotypem IM/PM i zawałem mięśnia sercowego otrzymało prasugrel lub tikagrelor, w porównaniu do 53% pacjentów bez zawału (p<0,001).

Jakie są praktyczne implikacje wyników badania?

Wyniki sugerują, że korzyści z genotypowania CYP2C19 w celu dostosowania terapii inhibitorami P2Y₁₂ mogą być mniejsze u pacjentów przewlekle stosujących klopidogrel w momencie PCI w porównaniu z pacjentami, którzy rozpoczynają terapię inhibitorem P2Y₁₂. Autorzy wskazują, że pacjenci przewlekle stosujący klopidogrel mogą stanowić grupę, która dobrze toleruje ten lek, niezależnie od genotypu CYP2C19. Prawdopodobnie wynika to z faktu, że pacjenci, u których wystąpiły zdarzenia zakrzepowe podczas stosowania klopidogrelu, zostali już wcześniej przestawieni na inny inhibitor P2Y₁₂.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym retrospektywny charakter, brak danych dotyczących długości stosowania klopidogrelu przed PCI, możliwość przeoczenia zdarzeń, które wystąpiły w zewnętrznych instytucjach, brak danych dotyczących przestrzegania zaleceń lekowych oraz możliwość wpływu niezmierzonych zmiennych zakłócających.

Badanie to ma istotne implikacje kliniczne, sugerując, że genotypowanie CYP2C19 może być szczególnie wartościowe u pacjentów rozpoczynających leczenie inhibitorem P2Y₁₂, natomiast u pacjentów przewlekle stosujących klopidogrel decyzje o zmianie leczenia powinny być podejmowane indywidualnie, uwzględniając całościowy profil kliniczny pacjenta. Pacjenci, którzy są na przewlekłej terapii klopidogrelem i u których występują zdarzenia zakrzepowe, mogą odnieść korzyść z eskalacji do prasugrelu lub tikagreloru bez konieczności genotypowania CYP2C19.

Podsumowanie

Badanie kohortowe obejmujące 4246 pacjentów poddawanych PCI wykazało istotne różnice w znaczeniu genotypu CYP2C19 w zależności od wcześniejszego stosowania klopidogrelu. W grupie pacjentów rozpoczynających terapię inhibitorem P2Y12 osoby z fenotypem IM/PM leczone klopidogrelem miały znacząco wyższe ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z pacjentami o innych fenotypach lub stosującymi prasugrel czy tikagrelor. Natomiast w grupie przewlekle stosującej klopidogrel nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości zdarzeń między różnymi fenotypami. Pacjenci na przewlekłej terapii klopidogrelem charakteryzowali się wyższym profilem ryzyka i większą częstością zdarzeń sercowo-naczyniowych, niezależnie od fenotypu CYP2C19. Wyniki sugerują, że genotypowanie CYP2C19 jest najbardziej wartościowe u pacjentów rozpoczynających leczenie inhibitorem P2Y12, podczas gdy u pacjentów przewlekle stosujących klopidogrel decyzje terapeutyczne powinny być podejmowane w oparciu o całościową ocenę kliniczną.