Badanie TC4 – porównanie skuteczności tikagreloru i klopidogrelu w ACS

Czym jest badanie TC4?

Badanie Ticagrelor Compared to Clopidogrel in Acute Coronary Syndromes (TC4) stanowi pragmatyczne, otwarte, randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone w jednym ośrodku akademickim w Montrealu w Kanadzie. Celem badania było porównanie skuteczności i bezpieczeństwa dwóch schematów podwójnej terapii przeciwpłytkowej (DAPT) – tikagreloru z kwasem acetylosalicylowym (ASA) oraz klopidogrelu z ASA – u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS).

Badanie wykorzystało projekt randomizacji klastrowej opartej na czasie, w którym wszyscy pacjenci z ACS przyjmowani do ośrodka w danym 2-miesięcznym okresie otrzymywali określony schemat DAPT przypisany do tego okresu. Rekrutacja trwała od października 2018 do marca 2021 roku, przy czym pandemia COVID-19 znacząco utrudniła rekrutację w 2020 roku, szczególnie w grupie tikagreloru, co wymagało dodania dodatkowego 4-miesięcznego okresu rekrutacji dla tej grupy. Badanie objęło łącznie 1005 pacjentów (555 w grupie klopidogrelu i 450 w grupie tikagreloru) z ACS poddawanych angiografii wieńcowej.

Jak oceniono skuteczność i bezpieczeństwo?

Populacja badana składała się z pacjentów z zawałem serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zawałem serca bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) z pozytywnymi biomarkerami oraz pacjentów z niestabilną dławicą piersiową. Średni wiek pacjentów wynosił 67 lat, a 75% stanowili mężczyźni. Charakterystyka wyjściowa obu grup była dobrze zbalansowana. Zgodnie z wytycznymi, pacjenci otrzymywali dawkę nasycającą 180 mg, a następnie 90 mg tikagreloru dwa razy dziennie lub dawkę nasycającą 300 mg, a następnie 75 mg klopidogrelu dziennie, oba schematy w połączeniu z ASA (dawka nasycająca 325 mg, następnie 81 mg dziennie).

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był złożony punkt MACE (poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe) obejmujący śmiertelność z wszystkich przyczyn, zawał serca niezakończony zgonem lub udar niedokrwienny w ciągu 12 miesięcy od przyjęcia do szpitala. Pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa był złożony punkt obejmujący krwawienia z przewodu pokarmowego lub udary krwotoczne wymagające hospitalizacji. Wyniki zostały elektronicznie wyodrębnione z quebeckich administracyjnych baz danych szpitalnych przy użyciu kodów ICD-10 oraz aktów zgonu z dokumentacji szpitalnej i prowincjonalnej dokumentacji zdrowotnej, które zostały wcześniej zwalidowane.

Badanie wykorzystało podejście bayesowskie, które pozwala na uwzględnienie wcześniejszej wiedzy (priory) wraz z nowymi danymi. W przeciwieństwie do metod częstościowych określających wielkość próby, które zależą od oszacowań punktowych i odchyleń standardowych wyników w grupach interwencyjnej i kontrolnej, metody bayesowskie oferują kilka zalet. Niepewności wejściowe są reprezentowane przez gęstości priorytetowe, a nie oszacowania punktowe, a niepewność jest rozwiązywana poprzez stopniowe gromadzenie nowych dowodów. Włączenie istniejącej wcześniejszej wiedzy z nowymi danymi następuje zgodnie z prawami prawdopodobieństwa poprzez twierdzenie Bayesa. Wynikowe rozkłady posteriori pozwalają na sformułowanie wielu bezpośrednich stwierdzeń probabilistycznych dotyczących klinicznie znaczących korzyści, szkód lub praktycznej równoważności.

Jakie wnioski płyną z analizy bayesowskiej?

Zastosowano kilka różnych priorytetów: “vague” (niespecyficzny), “focused” (skupiony na populacji północnoamerykańskiej z badania PLATO), “enthusiastic” (oparty na ogólnych wynikach PLATO) oraz “summary” (oparty na metaanalizie sieciowej 17 wcześniejszych badań RCT obejmujących 57 814 uczestników). Wykorzystując północnoamerykańską kohortę regionalną PLATO jako skoncentrowany prior i zakładając te same wskaźniki zdarzeń PLATO w Ameryce Północnej, obliczono, że badanie z 1000 pacjentów spowodowałoby 96% posteriori prawdopodobieństwo zwiększonego ryzyka tikagreloru i 83% prawdopodobieństwo, że różnica przekroczy bezwzględną różnicę 1% w MACE.

Wyniki badania wykazały podobną częstość występowania złożonego punktu końcowego MACE w obu grupach (11,5% w grupie klopidogrelu vs 11,1% w grupie tikagreloru). Przy zastosowaniu niespecyficznego priora, ryzyko względne (RR) wynosiło 0,95 (95% przedział wiarygodności 0,67-1,35), co odpowiadało 37% prawdopodobieństwu klinicznie istotnej redukcji MACE przy stosowaniu tikagreloru, 21% prawdopodobieństwu klinicznie istotnego zwiększenia ryzyka i 42% prawdopodobieństwu praktycznej równoważności obu terapii.

Jednak w predefiniowanej pierwotnej analizie bayesowskiej, wykorzystującej “focused” prior oparty na danych pacjentów północnoamerykańskich z badania PLATO, posterior RR wynosił 1,12 (95% przedział wiarygodności 0,91-1,39), z zaledwie 2% prawdopodobieństwem klinicznie istotnej korzyści ze stosowania tikagreloru, 57% prawdopodobieństwem szkody i 41% prawdopodobieństwem praktycznej równoważności. Wyniki te sugerują, że w populacji północnoamerykańskiej tikagrelor może nie oferować przewagi nad klopidogrelem, a nawet może być potencjalnie szkodliwy.

Posteriori prawdopodobieństwa MACE wykorzystujące “enthusiastic” prior wszystkich danych PLATO przesunęły rozkład posteriori w kierunku bardziej korzystnych wniosków dotyczących tikagreloru, z 89% prawdopodobieństwem klinicznie znaczącej poprawy. Jednakże, używając wszystkich danych PLATO, ale uwzględniając obserwowaną heterogeniczność regionalną jako “modified enthusiastic” prior, prawdopodobieństwo korzyści klinicznej z tikagreloru wynosiło tylko 22%, z dwukrotnie wyższym prawdopodobieństwem (43%) szkody klinicznej.

Posteriori prawdopodobieństwa MACE z “summary” priorem, który nie był ograniczony do pojedynczego badania PLATO, ale raczej obejmował wszystkie wysokiej jakości wcześniejsze dowody RCT, dały mniej zachęcające wyniki dla korzyści z tikagreloru. Średnia rozkładu posteriori MACE wynosiła RR 0,99 (95% przedział wiarygodności 0,69-1,38) z 30% prawdopodobieństwem klinicznie znaczącej korzyści z tikagreloru, ale także 26% prawdopodobieństwem klinicznie znaczącej szkody z tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem i 44% prawdopodobieństwem równoważności klinicznej.

Czy wyniki TC4 zmieniają praktykę w leczeniu DAPT?

W przypadku drugorzędowych punktów końcowych zaobserwowano mniej zgonów z wszystkich przyczyn w grupie tikagreloru (1,6% vs 2,7%), brak różnicy w częstości zawałów serca (8,4% vs 8,3%) oraz podobną liczbę udarów niedokrwiennych w obu grupach. Analiza bezpieczeństwa nie wykazała istotnych różnic w częstości poważnych krwawień wymagających hospitalizacji między grupami (5,0% w grupie klopidogrelu vs 4,4% w grupie tikagreloru). Z niespecyficznym priorem, prawdopodobieństwo klinicznie znaczącego zmniejszenia krwawienia (RR < 0,9) z tikagrelor wynosiło 51%, prawdopodobieństwo równoważności klinicznej (0,9 ≤ RR ≤ 1,1) wynosiło 26%, a prawdopodobieństwo zwiększenia (RR > 1,1) krwawienia wynosiło 23%.

Badanie TC4 stanowi istotny wkład w literaturę dotyczącą DAPT w ACS, szczególnie w kontekście populacji północnoamerykańskiej. 1005 pacjentów włączonych do tego pragmatycznego, randomizowanego badania z klasteryzacją czasową stanowi 60% wzrost liczby pacjentów północnoamerykańskich randomizowanych do schematów DAPT z tikagrelor lub klopidogrel w ACS. Wyniki sugerują, że korzyści z tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem mogą być mniejsze niż wcześniej sądzono na podstawie badania PLATO.

Wyniki z TC4, gdy są brane samodzielnie lub zintegrowane z rozsądnym spektrum wcześniejszych przekonań, nie są w pełni zgodne z najnowszymi północnoamerykańskimi wytycznymi dotyczącymi ACS, które zalecają tikagrelor zamiast klopidogrelu na podstawie badania PLATO, międzynarodowego badania zdominowanego przez ośrodki spoza Ameryki Północnej. Wyniki skuteczności badania TC4 mieszczą się pomiędzy ogólnymi wynikami PLATO a wynikami jego północnoamerykańskiej podgrupy i są zgodne z priorem wykorzystującym bayesowskie podsumowanie meta-analizy sieciowej dotyczące skuteczności.

Heterogeniczność między ogólnymi wynikami PLATO a podgrupą północnoamerykańską PLATO była przypisywana przypadkowi, hipotezie post hoc, że wyższe dawki ASA w Ameryce Północnej miały negatywną interakcję z tikagrelor lub nieprawidłowościom w zarządzaniu badaniem PLATO. Istnieje kilka powodów, dla których hipoteza o wysokiej dawce ASA jest mało prawdopodobna, w tym możliwość błędu typu 1, ponieważ ta domniemana interakcja została zaobserwowana po testowaniu interakcji obejmującym 37 czynników. Ponadto, w dużej meta-analizie badań przeciwzakrzepowych porównujących wysokie i niskie dawki ASA lub ASA w monoterapii z ASA w połączeniu z innymi lekami przeciwpłytkowymi, nie znaleziono dowodów na jakikolwiek wpływ dawki na wyniki.

Biorąc pod uwagę niskie prawdopodobieństwo korzyści klinicznych z tikagreloru, jego wyższe koszty oraz niedogodność dawkowania dwa razy dziennie, autorzy sugerują ponowną ocenę obecnych wytycznych klinicznych dotyczących wyboru DAPT, szczególnie u pacjentów północnoamerykańskich. Duże porównawcze badania RCT fazy 3 lub 4 dotyczące układu sercowo-naczyniowego mogą kosztować około 33 000 dolarów na pacjenta randomizowanego, podczas gdy to badanie kosztowało około 300 dolarów na pacjenta randomizowanego.

Ograniczeniami badania były jego jednoośrodkowy charakter, oparcie na analizie zgodnej z intencją leczenia bez możliwości przeprowadzenia analizy zgodnej z protokołem oraz otwarty projekt badania. Niemniej jednak, badanie zapewniło doskonałą wewnętrzną trafność z rozległą lokalną kontrolą jakości danych i brakiem brakujących danych. Można argumentować, że to jednoośrodkowe badanie oferuje lepszą współczesną zewnętrzną generalizowalność dla ośrodków północnoamerykańskich niż PLATO, z jego wynikami z 43 różnych krajów, których systemy opieki zdrowotnej mogą być lub nie być porównywalne z systemem Ameryki Północnej.

Podsumowując, to pragmatyczne badanie RCT dodało znaczną ilość północnoamerykańskich dowodów do literatury dotyczącej DAPT w ACS. Jak oczekiwano, samodzielne wyniki TC4 nie wykazały przekonujących dowodów na wyższość tikagreloru nad klopidogrelem zarówno dla pierwszorzędowych punktów końcowych skuteczności, jak i bezpieczeństwa. Po włączeniu zakresu klinicznie istotnych priorytetów wybranych z opublikowanej literatury, wyniki nadal nie pokazują w przekonujący sposób wyższości tikagreloru nad klopidogrelem w leczeniu DAPT. W rzeczywistości prawdopodobieństwo szkody związanej z tikagrelor jest w przybliżeniu równe lub przekracza prawdopodobieństwo korzyści.

Podsumowanie

Badanie TC4 to pragmatyczne, randomizowane badanie kliniczne przeprowadzone w Montrealu, które objęło 1005 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym. Porównano w nim skuteczność dwóch schematów podwójnej terapii przeciwpłytkowej: tikagreloru z ASA oraz klopidogrelu z ASA. Analiza bayesowska wykazała podobną częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych w obu grupach (11,5% vs 11,1%). Wykorzystując różne podejścia analityczne, badanie wykazało, że tikagrelor może nie oferować istotnej przewagi nad klopidogrelem w populacji północnoamerykańskiej, a w niektórych przypadkach może być nawet potencjalnie szkodliwy. Nie zaobserwowano znaczących różnic w częstości poważnych krwawień między grupami. Wyniki badania TC4 stoją w sprzeczności z obecnymi wytycznymi północnoamerykańskimi i sugerują potrzebę ponownej oceny zaleceń dotyczących wyboru terapii przeciwpłytkowej, szczególnie biorąc pod uwagę wyższe koszty i mniej wygodne dawkowanie tikagreloru.

Bibliografia

Kutcher Stephen A., Dendukuri Nandini, Dandona Sonny, Nadeau Lyne and Brophy James M.. Ticagrelor Compared to Clopidogrel in Acute Coronary Syndromes trial (TC4): a Bayesian pragmatic cluster randomized controlled trial. CMAJ : Canadian Medical Association Journal 2025, 197(12), E309-E318. DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.241862.