Ticagrelor vs klopidogrel po PCI – który inhibitor P2Y₁₂ wybrać?

Czy odpowiedni inhibitor P2Y₁₂ może zmienić strategię leczenia?

Ticagrelor czy klopidogrel po PCI u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową? Nowa meta-analiza rzuca światło na tę kontrowersję

Wybór optymalnego inhibitora P2Y₁₂ u pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi (CCS) poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) pozostaje przedmiotem debaty klinicznej. Choć silniejsze inhibitory płytek, takie jak ticagrelor, są preferowane w ostrych zespołach wieńcowych, ich rola w stabilnej chorobie wieńcowej nie została jednoznacznie określona. Nowa meta-analiza porównująca skuteczność i bezpieczeństwo ticagreloru z klopidogrelem w tej populacji pacjentów dostarcza interesujących wniosków, które mogą wpłynąć na praktykę kliniczną.

Przewlekłe zespoły wieńcowe (CCS) obejmują spektrum stanów klinicznych charakteryzujących się stabilną miażdżycową chorobą tętnic wieńcowych, w tym stabilną dławicą piersiową i bezobjawowym niedokrwieniem mięśnia sercowego. PCI pozostaje podstawową metodą leczenia pacjentów z CCS, mającą na celu głównie złagodzenie objawów dławicowych i poprawę jakości życia. Podwójna terapia przeciwpłytkowa (DAPT), łącząca aspirynę z inhibitorem P2Y₁₂, jest kluczowa dla zapobiegania zakrzepicy w stencie i niekorzystnym zdarzeniom sercowo-naczyniowym po PCI.

Klopidogrel, ticagrelor i prasugrel to trzy główne inhibitory P2Y₁₂ stosowane w praktyce klinicznej, różniące się mechanizmem działania, siłą i przewidywalnością efektu przeciwpłytkowego. Klopidogrel jest prolekiem wymagającym aktywacji wątrobowej przez CYP2C19, co prowadzi do zmiennej odpowiedzi ze względu na polimorfizmy genetyczne. Ticagrelor, jako odwracalny antagonista P2Y₁₂, oraz prasugrel, nieodwracalny inhibitor o bardziej przewidywalnym metabolizmie, zapewniają silniejsze i bardziej niezawodne hamowanie płytek krwi. Mimo tych zalet ich stosowanie w CCS nie jest powszechnie zalecane ze względu na obawy dotyczące ryzyka krwawienia i niepewnych korzyści w populacjach niższego ryzyka.

Jakie dowody przedstawiają aktualne wytyczne i meta-analiza?

Aktualne wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego zalecają sześciomiesięczną DAPT z klopidogrelem dla pacjentów z CCS po PCI, rezerwując ticagrelor głównie dla ostrych zespołów wieńcowych. Ta stratyfikacja wynika z ograniczonych dowodów z randomizowanych badań w populacjach CCS, ponieważ główne badania, takie jak PLATO i TRITON-TIMI 38, koncentrowały się na ostrych zespołach wieńcowych. “Istnieje pilna potrzeba wyjaśnienia, czy potężniejsze inhibitory P2Y₁₂ oferują korzyści w określonych podgrupach CCS, takich jak pacjenci z wysokim ryzykiem zakrzepicy lub poddawani złożonym zabiegom PCI” – podkreślają autorzy meta-analizy.

W celu wypełnienia tej luki badawczej, przeprowadzono systematyczny przegląd i meta-analizę porównującą ticagrelor z klopidogrelem u pacjentów z CCS poddawanych PCI. Badacze przeszukali bazy danych PubMed, Embase, Web of Science i Cochrane Central Register of Controlled Trials, identyfikując ostatecznie pięć badań spełniających kryteria włączenia – dwa randomizowane badania kliniczne i trzy badania obserwacyjne, obejmujące łącznie ponad 30 000 pacjentów. Badania zostały przeprowadzone w różnych regionach, w tym w Pakistanie, Chinach, Stanach Zjednoczonych i Europie, co zapewniło zróżnicowaną populację pacjentów. Całkowita wielkość próby dla grup ticagreloru i klopidogrelu wynosiła odpowiednio 5 958 i 24 194 pacjentów, a okresy obserwacji wahały się od jednego do 12 miesięcy. Średni wiek uczestników wahał się między 57,1 a 66,2 lat, a większość uczestników w każdym badaniu stanowili mężczyźni. Wśród zgłaszanych chorób współistniejących znalazły się cukrzyca i nadciśnienie tętnicze, z zauważalnym odsetkiem pacjentów w badaniach, które raportowały te zmienne.

Czy ticagrelor zmniejsza ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych?

Wyniki meta-analizy przynoszą kilka interesujących obserwacji. Ogólna śmiertelność była niższa w grupie ticagreloru (0,99%) w porównaniu z grupą klopidogrelu (1,26%), z łącznym ryzykiem względnym 0,76 (95% CI: 0,57-1,01). Chociaż punktowa ocena faworyzowała ticagrelor, różnica nie była statystycznie istotna. Czy oznacza to, że silniejszy inhibitor płytek nie przekłada się na lepsze przeżycie w stabilnej chorobie wieńcowej? Pytanie pozostaje otwarte, szczególnie w kontekście niskiej heterogeniczności między badaniami (I²=3%).

W zakresie poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) nie wykazano istotnej różnicy między grupą ticagreloru (6,23%) a grupą klopidogrelu (6,48%), z łącznym RR 0,90 (95% CI: 0,70-1,15). Zaobserwowano jednak znaczną heterogeniczność między badaniami (I²=59%), co sugeruje zmienność w wynikach badań. Podobnie, w przypadku zawału mięśnia sercowego, nie wykazano istotnych różnic między grupami, choć częstość występowania była nieznacznie wyższa w grupie ticagreloru (2,67%) w porównaniu z grupą klopidogrelu (1,43%), z RR 1,17 (95% CI: 0,94-1,44).

W zakresie rewaskularyzacji, wszystkie cztery badania, które raportowały wyniki rewaskularyzacji u pacjentów z CCS porównujących ticagrelor z klopidogrelem, obejmowały łącznie 17 921 uczestników. Analiza zbiorcza nie wykazała istotnej różnicy w częstości rewaskularyzacji między grupą ticagreloru (3,66%) a grupą klopidogrelu (4,82%). Łączne RR wynosiło 0,83 (95% CI: 0,68-1,01), faworyzując ticagrelor, ale nie osiągając istotności statystycznej. Wśród włączonych badań nie wykryto heterogeniczności (I²=0%).

Najciekawszym odkryciem jest statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zakrzepicy w stencie w grupie ticagreloru. “Ryzyko zakrzepicy w stencie było znacząco niższe w grupie ticagreloru (13 zdarzeń wśród 2165 pacjentów) w porównaniu z grupą klopidogrelu (26 zdarzeń wśród 2163 pacjentów), z łącznym RR 0,50 (95% CI: 0,26-0,97)” – raportują badacze. Ten wynik może mieć szczególne znaczenie dla pacjentów z wysokim ryzykiem zakrzepicy lub poddawanych złożonym zabiegom PCI.

Jak można się spodziewać, ticagrelor wiązał się z wyższym ryzykiem krwawienia, choć różnice nie osiągnęły istotności statystycznej. Częstość występowania drobnych krwawień była wyższa w grupie ticagreloru (96 zdarzeń wśród 3307 pacjentów) w porównaniu z grupą klopidogrelu (165 zdarzeń wśród 14614 pacjentów), z RR 1,66 (95% CI: 0,97-2,85), podobnie jak częstość poważnych krwawień (50 zdarzeń wśród 4241 pacjentów w grupie ticagreloru vs 105 zdarzeń wśród 15546 pacjentów w grupie klopidogrelu; RR: 1,28, 95% CI: 0,87-1,89). Czy potencjalne korzyści z silniejszego hamowania płytek krwi równoważą zwiększone ryzyko krwawienia? To pytanie powinno być rozważane indywidualnie dla każdego pacjenta.

Jak przekładają się badania na praktykę kliniczną?

W skali globalnej, ticagrelor konsekwentnie przewyższał klopidogrel pod względem redukcji MACE, jak wykazały meta-analizy i badania dotyczące stabilnej choroby wieńcowej. Badanie TALOS-AMI wykazało korzyści z przejścia z ticagreloru na klopidogrel u osób wysokiego ryzyka, równoważąc skuteczność i bezpieczeństwo. Obecna meta-analiza również potwierdziła, że MACE jest niższe u pacjentów otrzymujących ticagrelor, jednak tylko trzy badania porównywały ten punkt końcowy. Potrzebujemy więcej badań, aby porównać wyniki u pacjentów z CCS.

Wytyczne z 2021 roku American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) i Society for Cardiovascular Angiography and Interventions (SCAI) dotyczące rewaskularyzacji wieńcowej podkreślają ograniczoną dostępność dowodów potwierdzających stosowanie ticagreloru i prasugrelu u pacjentów z CCS poddawanych PCI. Z drugiej strony, wytyczne Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC) oferują zalecenie klasy IIb dla stosowania ticagreloru lub prasugrelu u pacjentów z CCS, którzy są narażeni na podwyższone ryzyko zakrzepicy w stencie lub poddawani złożonym zabiegom, takim jak PCI pnia lewej tętnicy wieńcowej lub wielonaczyniowe PCI, choć zalecenie to opiera się na ograniczonych dowodach (poziom dowodów C).

Jakie wyzwania i perspektywy dla przyszłych badań?

Meta-analiza ma kilka istotnych ograniczeń. Uwzględniono tylko pięć badań, z których tylko dwa były randomizowanymi badaniami klinicznymi; pozostałe miały charakter obserwacyjny, co może wprowadzać czynniki zakłócające i błąd selekcji. Ponadto istniała zauważalna zmienność w charakterystyce demograficznej badanych populacji, szczególnie w odniesieniu do pochodzenia etnicznego i rasy, co może ograniczać możliwość uogólnienia wyników. Dwa z włączonych badań przeprowadzono w Chinach, co wprowadza potencjalne geograficzne obciążenie, które może nie odzwierciedlać wyników w innych regionach lub systemach opieki zdrowotnej. Co więcej, czas obserwacji w dwóch badaniach był ograniczony do zaledwie jednego do trzech miesięcy, co utrudnia wyciągnięcie jednoznacznych wniosków dotyczących braku długoterminowych zdarzeń niepożądanych, szczególnie w okresie 12 miesięcy. Ponieważ większość badań nie przedstawiała danych w oparciu o podgrupy, nie można było przeprowadzić analiz podgrup dla pacjentów z istotnymi chorobami współistniejącymi, takimi jak przewlekła choroba nerek, cukrzyca, nowotwory złośliwe i inne przewlekłe schorzenia, co ogranicza możliwość oceny spójności wyników w klinicznie istotnych subpopulacjach.

Jakie są implikacje kliniczne tych wyników? “Indywidualizacja terapii przeciwpłytkowej u pacjentów z CCS jest kluczowa” – podkreślają autorzy. “Należy starannie rozważyć podstawowe ryzyko krwawienia (wynik HAS-BLED), złożoność procedury (interwencja wielonaczyniowa i stentowanie bifurkacji) oraz choroby współistniejące (cukrzyca, wcześniejszy zawał mięśnia sercowego i przewlekła choroba nerek) przy wyborze optymalnych strategii”.

Ograniczona liczba wysokiej jakości randomizowanych badań specyficznie adresujących populacje CCS stanowi znaczącą lukę w wiedzy. Pilnie potrzebne są zakrojone na szeroką skalę, odpowiednio zasilane RCT, aby potwierdzić te wstępne sygnały i ustalić ostateczne profile ryzyka-korzyści. Przyszłe badania powinny priorytetowo traktować identyfikację konkretnych podgrup CCS, które mogą odnieść większe korzyści z silnego hamowania P2Y₁₂ przy jednoczesnym minimalizowaniu ryzyka krwawienia.

Do czasu pojawienia się solidnych randomizowanych dowodów, klinicyści powinni integrować te generujące hipotezy wyniki z indywidualnymi profilami ryzyka pacjentów, aby zoptymalizować wybór leczenia przeciwpłytkowego w leczeniu CCS. Czy silniejsze hamowanie płytek krwi jest zawsze lepsze? Odpowiedź, jak zwykle w medycynie, brzmi: to zależy. A dokładniej, zależy od indywidualnego profilu ryzyka pacjenta i złożoności procedury PCI.

Podsumowanie

Meta-analiza obejmująca ponad 30 000 pacjentów z przewlekłymi zespołami wieńcowymi (CCS) poddawanych PCI wykazała, że ticagrelor w porównaniu z klopidogrelem charakteryzuje się niższą śmiertelnością (0,99% vs 1,26%) oraz znacząco zmniejsza ryzyko zakrzepicy w stencie. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) ani rewaskularyzacji między obiema grupami. Ticagrelor wiązał się z wyższym ryzykiem krwawień, choć różnice nie osiągnęły istotności statystycznej. Aktualne wytyczne zalecają stosowanie klopidogrelu jako standardu w CCS, rezerwując ticagrelor dla wybranych przypadków wysokiego ryzyka zakrzepicy lub złożonych zabiegów PCI. Wyniki wskazują na konieczność indywidualizacji terapii przeciwpłytkowej w oparciu o profil ryzyka pacjenta oraz złożoność procedury.